MCP-3高表達(dá)介導(dǎo)肺癌干細(xì)胞促血管生成并誘導(dǎo)貝伐單抗治療耐藥.pdf

1、腫瘤干細(xì)胞定位于血管周圍，依靠血管微環(huán)境維持自我更新和干性特征。反之，腫瘤干細(xì)胞也能促進(jìn)血管生成，進(jìn)而維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，不同腫瘤干細(xì)胞在血管生成中的作用及其作用機(jī)制，以及對(duì)抗血管生成治療的反應(yīng)均不同。本研究將探索肺癌干細(xì)胞在腫瘤血管生成中的作用及其作用機(jī)制，并觀察其對(duì)抗 V EGF藥物貝伐單抗的治療療效。本實(shí)驗(yàn)中，我們采用全克隆懸浮培養(yǎng)法分離提取肺癌干細(xì)胞，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)對(duì)比肺癌干細(xì)胞與普通腫瘤細(xì)胞在腫瘤血管生成方面的差異。結(jié)

2、果發(fā)現(xiàn)，與普通腫瘤細(xì)胞來(lái)源的腫瘤相比，肺癌干細(xì)胞來(lái)源的移植瘤微血管密度明顯增高，并且對(duì)貝伐單抗治療不敏感。體外實(shí)驗(yàn)中也觀察到肺癌干細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)明顯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和成管，并且該促進(jìn)作用不能被貝伐單抗阻斷。為了探索肺癌干細(xì)胞促血管生成的機(jī)制，我們采用抗體芯片檢測(cè)了上清中血管生成相關(guān)因子的表達(dá)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌干細(xì)胞共培養(yǎng)上清中MCP-3和Angiogenin高表達(dá)，而VEGF卻低表達(dá)。外源性給予MCP-3，可增強(qiáng)M

3、CP-3低表達(dá)組中（普通腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮共培養(yǎng)或內(nèi)皮單獨(dú)培養(yǎng)）內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和成管等生物特性，誘導(dǎo)貝伐單抗治療不敏感；中和上清中MCP-3，則抑制了肺癌干細(xì)胞共培養(yǎng)組中內(nèi)皮細(xì)胞的上述生物特性，部分逆轉(zhuǎn)了貝伐單抗治療耐藥。此外，我們研究還發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可能介導(dǎo)肺癌干細(xì)胞微環(huán)境中MCP-3的高表達(dá)。綜上，肺癌干細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用，并對(duì)貝伐單抗治療耐藥。干細(xì)胞微環(huán)境中MCP-3的高表達(dá)介導(dǎo)了肺癌干細(xì)胞的非VE