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文檔簡介
1、膀胱移行細胞癌(BTCC)的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多基因的復(fù)雜過程,大量研究證實癌基因激活、抑癌基因的失活或表達缺失與其密切相關(guān),浸潤、轉(zhuǎn)移是其最終治療失敗的主要原因,但具體發(fā)病機理至今不明。其次,全球范圍內(nèi)以老齡發(fā)病為主的BTCC,目前在我國卻以中老年居多且有較明顯的年輕化趨勢。此外,臨床常見的BTCC病理分期分級相似而預(yù)后明顯不同的現(xiàn)象,提示當(dāng)前高度依賴于病理學(xué)診斷結(jié)果的腫瘤分類方法不能準確反映BTCC的生物學(xué)特性和惡性程度,從分子水平
2、進行BTCC分子分型與早期分子診斷研究已成為一種必然趨勢。 基因芯片技術(shù)為基因組時代生物學(xué)研究提供了有利手段。利用基因芯片技術(shù)可通過對大量腫瘤組織的基因表達水平進行全面、同步地量化檢測來高效篩選差異基因,在腫瘤研究領(lǐng)域是一個研究方法上的革命。目前利用基因表達譜對腫瘤進行分類與診斷已形成共識。采用微陣列技術(shù),即使組織學(xué)水平?jīng)]有顯著形態(tài)學(xué)改變,利用特異性基因表達譜芯片也可以對之做出早期診斷。但目前尚無有效的BTCC早期診斷、高危人群
3、篩查和預(yù)后預(yù)測標(biāo)記物,膀胱鏡加活檢、尿脫落細胞學(xué)、放射影像學(xué)仍是BTCC臨床診治、預(yù)后判斷的主要依據(jù)。研究基因表達譜與BTCC分型的相關(guān)性,尋找能夠早期發(fā)現(xiàn)浸潤性BTCC(muscleinvasiveBTCC,mBTCC)的特異性分子標(biāo)志物,能夠預(yù)測不同年齡的mBTCC個體實施非根治手術(shù)的遠期風(fēng)險,指導(dǎo)治療時機、治療方式的選擇,以期改善針對不同實際病情的BTCC治療標(biāo)準相對籠統(tǒng)的現(xiàn)狀,甚至能夠根據(jù)每一個BTCC病例其基因芯片所繪制的‘分
4、子圖譜’中基因表達水平的不同,制定出一個綜合治療方案,對于提高BTCC患者的臨床治愈率與生活質(zhì)量具有實際研究價值,對于從基因水平闡明BTCC的發(fā)病機理具有重要的理論意義。 由于BTCC具有多中心性、異質(zhì)性的特點,而復(fù)發(fā)性BTCC同時可能出現(xiàn)相關(guān)基因改變,故本課題以原發(fā)mBTCC患者為研究對象,選取每個根治性膀胱全切標(biāo)本中多個腫瘤病灶,利用人類基因表達譜芯片,以自體正常膀胱粘膜為對照,分別對青年及老年mBTCC組織的基因表達譜進行
5、研究,尋找不同年齡患者原發(fā)mBTCC組織與自體正常膀胱粘膜組織的差異表達基因,以探討不同基因表達譜變化與不同年齡原發(fā)mBTCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。再采用RT-PCR方法,隨機對低齡/高齡組中不同差異表達的部分基因進行驗證。依據(jù)基因芯片結(jié)果,選取在不同年齡mBTCC中表達均明顯升高的基因Uroplakin1a(Ratio:33/100)進行初步的功能研究,為尋找有意義的BTCC分子標(biāo)記物和mBTCC的基因治療方案提供研究基礎(chǔ),為下一步工作做好
6、準備。 實驗的主要結(jié)果:1.選用8064點的人cDNA芯片,以自體正常膀胱粘膜組織為對照,以Ratio2/0.5為標(biāo)準,低齡原發(fā)mBTCC組織的基因表達譜中,發(fā)生有意義表達變化的基因有1255條;高齡原發(fā)mBTCC組織的基因表達譜中,發(fā)生有意義表達變化的基因有2150條。以Ratio3/0.33為標(biāo)準,分析發(fā)現(xiàn)低齡與高齡原發(fā)mBTCC組織中,一致性表達明顯上調(diào)的基因有168條,一致性表達明顯下調(diào)的基因有250條。這些基因的功能涉
7、及細胞代謝酶類、細胞周期調(diào)控、細胞粘附因子、腫瘤相關(guān)基因、細胞凋亡、細胞因子類、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、免疫系統(tǒng)成份、細胞表面抗原、轉(zhuǎn)錄因子類、離子通道及膜轉(zhuǎn)運蛋白、受體類、蛋白質(zhì)運輸、細胞應(yīng)激反應(yīng)、蛋白質(zhì)修飾系統(tǒng)、蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)、RNA加工運輸及降解、DNA修飾及染色體結(jié)構(gòu)蛋白、細胞外基質(zhì)蛋白、細胞膜結(jié)合蛋白、細胞骨架結(jié)構(gòu)以及其他未分類基因等。 2.低齡與高齡原發(fā)mBTCC組織中,表達變化趨勢不同的基因有716條(Ratio2/0.5)
8、。其中表達變化趨勢明顯不同的基因有176條,存在明顯相反變化趨勢的基因有51條(Ratio3/0.33),這些基因可能與不同年齡原發(fā)mBTCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)。 3.低齡與高齡原發(fā)mBTCC組織中,差異表達的表達序列標(biāo)簽(EST)有19條,其中一致性變化的EST有14條,表達變化趨勢不同的EST有5條。進一步通過計算機克隆技術(shù)推演出這些EST所代表的cDNA全序列,有望發(fā)現(xiàn)與原發(fā)mBTCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的新基因。 4.低齡與高
9、齡原發(fā)mBTCC組織中,低齡組異常表達(Ratio3/0.33)、高齡組表達變化不明顯(Ratio0.8~1.2)的基因有42條,其中12條表達上調(diào),30條表達下調(diào),可能代表與低齡原發(fā)BTCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因。 5.在一致性表達明顯上調(diào)的基因中,分析發(fā)現(xiàn)了7條可能與mBTCC早期診斷相關(guān)的的分子標(biāo)志物。 6.RT-PCR隨機對不同差異表達的3條基因UP1a(Uroplakin1a)(Ratio:33/100),Grow
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