新型若丹寧類化合物的設(shè)計(jì)、合成及其抗菌活性研究.pdf

1、本論文利用活性亞結(jié)構(gòu)拼合的原理，將若丹寧與查爾酮、查爾酮電子等排體2-苯氧基-1-苯乙酮以及N-苯基吡唑進(jìn)行拼接，設(shè)計(jì)合成了221個(gè)全新的若丹寧類衍合物。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR和MS確證了結(jié)構(gòu)，部分化合物測(cè)試了13C NMR。對(duì)所合成的目標(biāo)物進(jìn)行了體外抗菌活性的初步評(píng)價(jià)，并選取了活性較好的部分化合物進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性的評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解該類化合物的藥效學(xué)特征，為其可能的后續(xù)深入研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
　　本論文的研究工作可分為三個(gè)部

2、分，現(xiàn)分別概述如下：
　　1、設(shè)計(jì)合成了4個(gè)系列的含有查爾酮片段的若丹寧類化合物（共40個(gè)），并初步評(píng)價(jià)了它們的體外抗菌活性。發(fā)現(xiàn)大部分目標(biāo)化合物對(duì)所測(cè)金黃色葡萄球菌都表現(xiàn)出了較好的抑制活性，其最低抑菌濃度MIC值大都在2-16μg/mL范圍內(nèi)。其中，化合物14g的抗菌活性最好。對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA CCARM3167和3506而言，化合物14g的MIC值為1μg/mL-1，是諾氟沙星（MIC=8或4μg/mL-1）

3、的8倍或4倍，是苯唑西林的64倍；對(duì)耐喹諾酮金黃色葡萄球菌QRSACCARM3505和3519而言，化合物14g的MIC值為2μg·mL-1，抗菌活性是諾氟沙星的32倍，但要稍弱于苯唑西林（MIC=1μg/mL-1）。
　　2、設(shè)計(jì)合成了5個(gè)系列的含有2-苯氧基-1-苯乙酮片段的若丹寧類化合物（共65個(gè)），并初步評(píng)價(jià)了它們的體外抗菌活性。發(fā)現(xiàn)有2個(gè)系列的目標(biāo)化合物（20和22）對(duì)所測(cè)金黃色葡萄球菌都表現(xiàn)出了很好的抑制活性，其MIC

4、值大都在4-8μg/mL范圍內(nèi)。其中化合物22c的活性最好，其對(duì)抗所選的包括耐藥菌在內(nèi)的7種金黃色葡萄球菌的MIC都達(dá)到了1μg/mL,其活性要優(yōu)于諾氟沙星，且與苯唑西林相當(dāng)。
　　3、設(shè)計(jì)合成了12個(gè)系列含有N-苯基吡唑片段的若丹寧類化合物（共116個(gè)），并初步評(píng)價(jià)了它們的體外抗菌活性。結(jié)果顯示幾個(gè)系列的目標(biāo)化合物對(duì)5種金黃色葡萄球菌（S.aureus4220、MRSACCARM3167和3506、QRSACCARM3505和3

5、519）都表現(xiàn)出了不錯(cuò)的的抑制活性，其中目標(biāo)物36b，36g和36m的活性最好，對(duì)抗四種耐藥菌的MIC值都達(dá)到了1μg/mL,要優(yōu)于諾氟沙星且與苯唑西林相當(dāng)。但是所有的化合物對(duì)S.aureus209和S.aureus503在64μg/mL濃度下均沒(méi)有顯示出抑制活性。
　　本論文系統(tǒng)研究了若丹寧與三類活性亞結(jié)構(gòu)的拼合情況，并對(duì)拼合物進(jìn)行了幾種細(xì)菌抑制活性的初期篩選?；钚院Y選結(jié)果顯示大部分化合物達(dá)到了預(yù)期的活性增強(qiáng)的設(shè)計(jì)目的，且獲得了