抗寄生蟲藥硝唑尼特的合成工藝研究.pdf

1、硝唑尼特(NTZ)作為Thiazolide類化合物的第一個(gè)成員，是一種傳統(tǒng)的廣譜、高效抗寄生蟲和抗菌藥物。近年來，NTZ抗病毒研究再次成為熱點(diǎn)，其中抗乙肝病毒的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和抗丙肝病毒的Ⅲ期臨床試驗(yàn)都在進(jìn)行中，抗流感病毒的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也于最近啟動(dòng)。鑒于硝唑尼特廣闊的市場(chǎng)發(fā)展前景，對(duì)其合成路線進(jìn)行廣泛而深入的研究具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
　　目前，文獻(xiàn)報(bào)道的硝唑尼特合成方法主要以縮合試劑法和酰氯法為主。其存在的問題主要有:(1

2、)縮合試劑法一般采用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-羥基苯并三唑(HOBT)等作為縮合試劑進(jìn)行反應(yīng)，縮合試劑具有價(jià)格昂貴，易溶于水，廢水處理困難等缺點(diǎn)，該反應(yīng)產(chǎn)率也較為一般;(2)酰氯法文獻(xiàn)報(bào)道基本以二氯亞砜作為酰氯化試劑進(jìn)行反應(yīng)，該方法具有反應(yīng)溫度高、乙酰基易脫落、容易發(fā)生縮酯化反應(yīng)等缺點(diǎn)，反應(yīng)產(chǎn)率同樣較為一般。
　　在查閱分析相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，本文首先采用草酰氯替代二氯亞砜作為酰氯化試劑，以改進(jìn)傳統(tǒng)的酰氯法工藝。其優(yōu)點(diǎn)為:(1

3、)反應(yīng)基本在常溫下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備的要求較低;(2)反應(yīng)過程中不存在乙?；撀涞膯栴}，副反應(yīng)少，反應(yīng)產(chǎn)率較高，且產(chǎn)品純化簡單;(3)反應(yīng)過程中不產(chǎn)生SO2氣體，大氣污染小;(4)草酰氯的沸點(diǎn)較低，酰氯化過程中過量的部分容易被蒸出，因而對(duì)后續(xù)酰胺化過程的影響較小。之后我們對(duì)工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)后處理及重結(jié)晶過程進(jìn)行了研究，最終確定產(chǎn)品液相色譜儀測(cè)得的純度大于99.5％，產(chǎn)率為74.9％。
　　其次我們借鑒多肽液相合成的方法，提出了一種