共享聯(lián)合脆弱模型在含終點事件冠心病復(fù)發(fā)研究中的應(yīng)用.pdf

1、醫(yī)學(xué)縱向研究中，某隨機事件在一個受試對象身上多次反復(fù)發(fā)生，即同一個體可能在一定時間里多次經(jīng)歷同一種事件，如膀胱腫瘤患者在治療過程中的多次復(fù)發(fā)，白血病患者在骨髓移植后重復(fù)感染，稱該類資料為復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)(recurrenteventdata)或復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)。
　　 復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)具有以下特點：(1)事件發(fā)生是有次序的；(2)個體之間有異質(zhì)性(heterogeneity)存在；(3)多次事件間存在非獨立；(4)復(fù)發(fā)事件時間存在刪失。若刪失是

2、由研究結(jié)束或者隨訪過程中失訪而引起的，可以認為該刪失時間是獨立的，或者是無信息的復(fù)發(fā)事件時間。但更多的實際問題研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)刪失數(shù)據(jù)可能是由于受試者的中途退出。（疾病惡化或者其它原因）或者死亡而終止的，這種刪失時間（如終點事件發(fā)生時間）很可能與復(fù)發(fā)事件時間有關(guān)，稱之為有信息刪失的復(fù)發(fā)事件時間。當(dāng)復(fù)發(fā)事件和終點事件出現(xiàn)時，數(shù)據(jù)具有非獨立性，不滿足經(jīng)典Cox比例風(fēng)險模型假定，無法解決該類資料分析中遇到的問題。有關(guān)復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)最適分析模型的

3、研究逐漸引起學(xué)者們的關(guān)注。
　　 本課題針對復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)特點，進一步探討不滿足經(jīng)典Cox比例風(fēng)險模型的替代模型，以更合理地解釋醫(yī)學(xué)隨訪研究中含終點事件的復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)所蘊藏的信息。
　　 文中第一章主要結(jié)合實際數(shù)據(jù)，進一步論證了復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)特點，概括介紹了針對無信息刪失復(fù)發(fā)時間數(shù)據(jù)而提出的基礎(chǔ)模型理論。指出用基礎(chǔ)模型處理含終點事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)時，往往是將終點事件看作是刪失信息來處理的，這樣會掩蓋終點事件所蘊含的信息，引致參數(shù)

4、的有偏估計。第二章主要通過介紹終點事件和復(fù)發(fā)事件的聯(lián)合脆弱模型理論，采用簡便的參數(shù)估計方法——高斯求積估計，運用SAS9.2ProcNLMIXED過程，實現(xiàn)脆弱模型及含終點復(fù)發(fā)事件脆弱模型分析。進一步證實，終點事件和復(fù)發(fā)事件的聯(lián)合脆弱模型是基于Cox比例風(fēng)險模型關(guān)于復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)分析的拓展模型之一，模型中隨機效應(yīng)不僅可解釋子組間的異質(zhì)性，尚允許個體生存時間之間存在相關(guān)性。而簡單脆弱模型雖能較好地解決異質(zhì)性，但由于EM算法迭代緩慢等，參數(shù)估

5、計方法不理想，限制了脆弱模型的應(yīng)用。第三章結(jié)合心血管疾病冠心病實例分析，進行了簡單脆弱模型（共享伽馬脆弱模型、條件共享伽馬脆弱模型等）和復(fù)發(fā)事件和終點事件聯(lián)合建模對比研究。盡管簡單脆弱模型考慮了個體生存時間之間的相關(guān)性，個體之間的異質(zhì)性，但將終點事件看作刪失信息來處理，忽略了復(fù)發(fā)事件中終點事件提供的信息，掩蓋了終點事件對模型參數(shù)估計的影響。而對終點事件和復(fù)發(fā)事件進行聯(lián)合建模，共享聯(lián)合脆弱模型結(jié)果表明，影響318例冠心病患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險

6、的因素不同。復(fù)發(fā)事件風(fēng)險和終點事件風(fēng)險呈正相(gamma=1.3614，p=0.0031)，有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在實際問題研究中，應(yīng)考慮對復(fù)發(fā)事件和終點事件進行聯(lián)合建模；可見冠心病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者，死亡風(fēng)險也較高。治療方法、性別、高血壓病史是影響冠心病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的因素，而治療方法和性別也是影響冠心病死亡風(fēng)險的因素，冠心病事件中女性患者的死亡風(fēng)險較男性高，但復(fù)發(fā)風(fēng)險則反。由復(fù)發(fā)事件和終點事件構(gòu)建的共享聯(lián)合脆弱模型，可以評價不同協(xié)變量分

7、層，在刪失過程和相關(guān)水平兩方面的作用，為臨床應(yīng)用提供了分析新思路。
　　 總之，脆弱模型是分析非獨立、有異質(zhì)性存在復(fù)發(fā)生存時間資料的有效方法。共享聯(lián)合脆弱模型是終點事件和復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)資料的分析的最適模型。共享聯(lián)合脆弱模型既可以解釋個體內(nèi)相關(guān)性，也可以用脆弱解釋個體之間的異質(zhì)性。采用高斯求積法進行參數(shù)估計，不需要特定的基線風(fēng)險先驗分布假設(shè)，只需要近似分段常數(shù)基線風(fēng)險，可運用SAS9.2ProcNLMIXED過程實現(xiàn)。進一步表明，高