甘草次酸抗癌復合物及查爾酮類化合物的合成和抗癌活性研究.pdf

1、目的：利用中藥甘草（Glycyrrhiza root）的三萜類活性成分甘草次酸（Glycyrrhetinicacid, GA）的肝靶向潛力和抗癌活性特征，以甘草次酸為起點，設計與合成甘草次酸類擬肝靶向載體化合物，并分別與抗癌藥順鉑和氟尿嘧啶進行偶聯(lián)而制成具有肝靶向潛能的抗癌復合物并進行結(jié)構(gòu)鑒定和理化性質(zhì)研究；同時對甘草查爾酮類活性成分異甘草素（Isoliquiritigenin, ILG）為先導化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾制備3個衍生物并進行制備

2、工藝優(yōu)化；對所合成化合物的抗癌活性進行研究。
　　方法：以甘草次酸為先導化合物，經(jīng)對C3-、C18-和C30-位分別進行氧化、構(gòu)型轉(zhuǎn)化及酰胺化修飾而制備甘草次酸類擬靶向載體化合物，分別與抗癌藥順鉑和5-氟尿嘧啶偶連制得3個新抗癌復合物；以取代芳醛和芳香酮為原料，經(jīng)羥醛縮合反應制備4個查爾酮類衍生物，對化合物的制備工藝進行優(yōu)化；利用光譜和色譜方法對各化合物的結(jié)構(gòu)進行鑒定并對理化性質(zhì)進行研究；利用多藥耐藥性的人肝癌Bel-7402細胞

3、模型，用MTT法就甘草次酸類載體、抗癌復合物及查爾酮類化合物對肝癌細胞增殖的抑制活性及構(gòu)效關(guān)系特征進行研究；抗癌藥順鉑作為陽性對照物。
　　結(jié)果：（1）合成與鑒定4個甘草次酸類載體、3個甘草次酸類抗癌復合物及4個甘草查爾酮類化合物；對各化合物的制備工藝進行了摸索和優(yōu)化（最佳反應條件、物料比、反應溫度、時間、催化劑等），其中有3個新化合物；（2）甘草次酸類及甘草查爾酮類化合物對人肝癌Bel-7402細胞的增殖顯示明顯的抑制活性，濃度

4、在5～200umol/mL-1范圍內(nèi)，甘草次酸順鉑復合物對腫瘤細胞增殖的抑制率為7.51％～91.71%，濃度在10~320umol/mL范圍內(nèi)，18α-甘草次酸的抑制率為5.73%～57.02%，明顯高于18β-甘草次酸的同濃度抑制率（5.80%～21.46%）；而甘草查爾酮類衍生物對肝癌Bel-7402細胞的也有一定的抗癌活性，在濃度為5～250μg/mL-1范圍內(nèi)，其對癌細胞增殖的抑制率最高達86.10%；各化合物的抗癌活性呈劑量

5、依賴性。
　　結(jié)論：（1）多藥耐藥性的人肝癌Bel-7402細胞對甘草次酸類及甘草查爾酮類化合物的抗癌活性具有較高的敏感性；甘草次酸-順鉑、甘草次酸氟尿嘧啶類化合物的制備及其對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性方面國內(nèi)外未見文獻報道，因此本研究成果具有較高的創(chuàng)新性；（2）甘草次酸類抗癌復合物的制備中，縮合反應的條件控制（催化系統(tǒng)組成、物料比，反應溫度和時間控制）是合成反應的關(guān)鍵；（3）甘草次酸類抗癌化合物的構(gòu)效關(guān)系結(jié)果顯示，甘草