面向轉(zhuǎn)錄調(diào)控的遺傳性因素分析與預(yù)測方法研究.pdf

1、高通量生物檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用帶來了分子生物學(xué)數(shù)據(jù)的指數(shù)級增長,使得生物數(shù)據(jù)的融合與生物知識(shí)的挖掘成為目前生物信息學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。以高通量微陣列為例,其能夠并行檢測數(shù)以萬計(jì)或百萬計(jì)的基因組位點(diǎn)的生物特征信息,如基因的表達(dá)水平、SNPs以及DNA甲基化修飾水平等。
　　基因是決定性狀的主要因素,其表達(dá)與否、表達(dá)量的高低受到不同遺傳性因素的控制,包括SNPs與DNA甲基化修飾等。其中轉(zhuǎn)錄調(diào)控層面的遺傳性因素從源頭上控制著基因的表達(dá)而顯

2、得尤為重要。針對這些遺傳性因素的數(shù)據(jù)融合與知識(shí)挖掘能夠幫助人類認(rèn)識(shí)自身發(fā)育、生長、成熟、衰老等過程的分子機(jī)理,甚至能夠極大地幫助疾病的診斷與治療。已有的生物信息學(xué)研究不能較好地利用高通量數(shù)據(jù)或者無法滿足分析或預(yù)測精度上的要求,因此亟待更為高效的計(jì)算分析方法的出現(xiàn)。本文以高通量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),針對轉(zhuǎn)錄調(diào)控層面的上述兩類遺傳性因素設(shè)計(jì)或發(fā)展相應(yīng)分析與預(yù)測方法以研究它們對基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制或自身規(guī)律。本文的主要內(nèi)容包括:
　　(1)設(shè)計(jì)

3、了面向全基因組關(guān)聯(lián)性分析數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控SNPs的定量預(yù)測模型。
　　從全基因組關(guān)聯(lián)性分析數(shù)據(jù)中進(jìn)一步提取單個(gè)SNP與性狀的相關(guān)性是一個(gè)亟待解決的熱點(diǎn)問題。在轉(zhuǎn)錄調(diào)控層面,已有的生物信息學(xué)方法只能定性地給出單個(gè)SNP在性狀中轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的可能性。本文充分考慮轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)與非轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)間的序列不相似性,把序列不相似性量化為 SNPs轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的度量,同時(shí)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子在不同性狀中的生物功能差異,設(shè)計(jì)了性狀相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控 SNP

4、s的定量預(yù)測模型。該模型在分析疾病相關(guān)的突變數(shù)據(jù)與骨密度的全基因組關(guān)聯(lián)性分析數(shù)據(jù)中取得了較好的預(yù)測結(jié)果,證實(shí)了模型的正確性。
　　(2)提出了基于轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的不同性質(zhì)DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律分析方法。
　　DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律研究能夠幫助認(rèn)識(shí)人類組織分化、發(fā)育、衰老等生命過程。轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為與 DNA甲基化修飾的遺傳有關(guān)。已有的研究只能判斷轉(zhuǎn)錄因子是否參與了DNA甲基化的調(diào)控而無法針對特定的DNA甲基化修飾給出具體

5、的調(diào)控機(jī)制。本文從時(shí)間序列的微陣列數(shù)據(jù)出發(fā),利用笛卡爾積定義不同性質(zhì)的 DNA甲基化修飾(包括持續(xù)變高、持續(xù)變低、隨機(jī)變化、保持不變且高甲基化、保持不變且低甲基化共五類),并通過隨機(jī)抽取方式建立DNA甲基化修飾對照模式,進(jìn)而構(gòu)建基于轉(zhuǎn)錄因子的DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律分析方法。該方法在卵巢癌微陣列數(shù)據(jù)的分析中,揭示了卵巢癌組織DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律。
　　(3)論證了DNA甲基化修飾高通量微陣列數(shù)據(jù)的概率分布,并提出了相應(yīng)的差

6、異分析模型。
　　高通量微陣列是研究 DNA甲基化修飾的重要數(shù)據(jù)來源。針對這類數(shù)據(jù)的差異分析旨在尋找更有生物學(xué)意義的 DNA甲基化修飾位點(diǎn)成為最常見的分析內(nèi)容。已有的經(jīng)驗(yàn)貝葉斯分析模型沒有回答其概率假設(shè)分布的正確性問題,且不考慮探針讀取誤差因素。本文針對常見的對數(shù)正態(tài)分布與Gamma分布,設(shè)計(jì)了相應(yīng)的考慮不同誤差因素的經(jīng)驗(yàn)貝葉斯分析模型。通過比較不同模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)與生物學(xué)性能,本文論證了對數(shù)正態(tài)分布模型的正確性,同時(shí)給出了相應(yīng)經(jīng)驗(yàn)貝

7、葉斯模型并通過仿真實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其可用性。
　　(4)建立了DNA甲基化修飾對轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控功能的定量預(yù)測模型。
　　DNA甲基化修飾能夠通過阻礙轉(zhuǎn)錄因子在DNA序列上的結(jié)合而影響基因的表達(dá)。高通量微陣列數(shù)據(jù)為定量地分析這種關(guān)系提供了條件。已有的研究認(rèn)為該關(guān)系能夠用反向 Sigmoid函數(shù)模擬,但因無法定量估計(jì)函數(shù)參數(shù)而不能預(yù)測其具體調(diào)控功能。本文擴(kuò)展了該模型,同時(shí)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)調(diào)控模型,通過最優(yōu)化DNA甲基化修飾對基因