不對(duì)稱催化反應(yīng)及其在手性藥物索他洛爾合成中的應(yīng)用.pdf

1、索他洛爾(sotalol)化學(xué)名為(R,S)—(1-羥基—2-異丙氨基)甲磺酰苯胺，商品名為甲磺胺心定、施泰可，臨床上用于治療高血壓和Ⅲ類心律失常。索他洛爾是唯一兼有Ⅲ類抗心律失常(延長(zhǎng)有效不應(yīng)期)的β腎上腺素受體阻滯劑藥物。目前上市銷售的索他洛爾是其R、S構(gòu)型的外消旋體混合物。藥理研究表明索他洛爾的2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)都存在明顯差異，其中S—(+)索他洛爾僅有Ⅲ類電生理特性而無β—阻滯活性，索他洛爾的副作用主要與β—阻滯

2、有關(guān)，單獨(dú)使用S—(+)索他洛爾可大大降低藥物的副作用。因此研究高效合成索他洛爾光學(xué)異構(gòu)體的方法具有廣泛的應(yīng)用前景和重要的意義。 本文設(shè)計(jì)兩條全新的合成路線，優(yōu)化了各步反應(yīng)條件，提高了收率，并且合成了多個(gè)手性配體，包括TsDPEN，PEG—BsDPEN，氨基醇配體，手形二胺配體等，用于催化不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)和不對(duì)稱亨利反應(yīng)合成索他洛爾關(guān)鍵手性中間體。路線一以對(duì)硝基苯乙酮為起始原料，經(jīng)過a—溴代、不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移、硝基還原、?；磻?yīng)、胺

3、化共5步反應(yīng)制得產(chǎn)品，總收率為33％，關(guān)鍵中間體醇對(duì)映體過量百分率ee值為95.4％。路線二以對(duì)硝基苯甲醛為起始原料，經(jīng)硝基還原、?；磻?yīng)、不對(duì)稱亨利反應(yīng)、硝基還原、亞胺生成與還原共6步反應(yīng)合成索他洛爾，總收率為26％，關(guān)鍵中間體醇對(duì)映體過量百分率ee值為38％。此外，本文還對(duì)含極性基團(tuán)芳香酮的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)以及亞胺的不對(duì)稱催化還原進(jìn)行了探索研究。反應(yīng)條件溫和，使用甲酸鈉做氫源，水作為反應(yīng)溶劑，PEG為表面活性劑，取得了很高的對(duì)映選擇