環(huán)境敏感性超支化聚合物的設計合成及其在藥物控釋中的應用研究.pdf

1、近幾十年來,超支化聚合物因為在藥物控制釋放方面存在著巨大的潛在優(yōu)勢受到越來越多的關注。超支化聚合物是一類具有三維空間網狀結構的聚合物,與傳統(tǒng)的線性聚合物在各方面有著很大的區(qū)別,例如超支化聚合物可以有效的負載和靶向釋放藥物,此外超支化聚合物一般可以通過一步法制備。超支化聚醚(Hyperbranchedpoly(3-ethyl-3-(bydroxymethyl)oxetane),HBPO)因為其具有低分散性、低粘度、低毒性和表面具有大量可供

2、改性的官能團等特點被廣泛的用作疏水性藥物載體。但超支化聚醚在作為藥物載體方面仍然存在著一些不足,例如超支化聚醚的親水性能有待進一步改善、在生物環(huán)境中的穩(wěn)定性能不足、不具備環(huán)境響應性能,不能達到靶向輸送藥物的效果。因此對超支化聚合物進行進一步改性使其成為一種理想的藥物載體便顯得尤為重要。
　　 本文首先合成了一種新型的具有pH和溫度雙重敏感的超支化聚合物HBPO-star-PDMAEMAs-SUC(PS)。采用核磁、動態(tài)光散射、透

3、射電鏡對產物的結構和形貌進行了分析。結果表明,PS在水溶液中以多分子膠束的形式存在,且隨著聚2-(二甲氨基)乙基甲酰胺(PDMAEMA)鏈段的增長,膠束的粒徑會逐漸減小。PS可以進一步通過N-N'二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺(DCC/NHS)催化作用接枝葉酸,獲得葉酸修飾的超支化聚合物(PS-FOL)。MTT測試表明合成的PS-FOL對海拉細胞的毒性較低。PS是一種具有pH和溫度雙重敏感的超支化聚合物,其水溶液會隨著pH與溫度的

4、變化出現(xiàn)相轉變現(xiàn)象。模型藥物吲哚美辛被包覆進PS中來研究PS環(huán)境響應型輸送藥物的性能。實驗結果表明PS藥物復合物具有pH與溫度敏感型釋放藥物性能,在堿性和溫度接近相轉變溫度的環(huán)境中具有較高的藥物釋放速度。
　　 與此同時本文又通過在HBPO表面接枝具有兩性電荷的聚羧基內銨鹽(Poly(carboxybetaine),PCB)的方法合成了一種新型的具有仿生性能的超支化聚合物HBPO-PCB。采用核磁、動態(tài)光散射、透射電鏡對產物的結

5、構和形貌進行了分析。結果表明,HBPO-PCB在水溶液中以多分子膠束的形式存在,且隨著PCB鏈段的增加,膠束的粒徑會逐漸減小。這種仿生型的超支化聚合物具有很好的抗非特異性蛋白質吸附性能,能夠在蛋白質溶液中穩(wěn)定存在。以吲哚美辛為模型藥物對HBPO-PCB在細胞外負載和輸送藥物的性能進行研究。研究結果發(fā)現(xiàn)HBPO-PCB可以有效的負載吲哚美辛,藥物負載率達到22.68 wt％,且HBPO-PCB具有pH和蛋白質敏感型釋放藥物的性能。HBPO

6、-PCB可以與經乙二胺修飾的葉酸分子(葉酸)和熒光分子(羅丹明B)通過DCC/NHS反應鍵合。通過熒光顯微鏡發(fā)現(xiàn)接枝有熒光鏈段羅丹明B的HBPO-PCB-RB膠束可以有效的通過細胞內吞作用進入海拉細胞內部。為了研究HBPO-PCB對癌細胞靶向輸送藥物的性能,阿霉素被作為抗癌藥物載負進HBPO-PCB膠束,載負率為5.58 wt％。細胞毒性實驗發(fā)現(xiàn)沒有載負抗癌藥物的HBPO-PCB和HBPO-PCB-FOL膠束都具有很好的生物相容性能,而