疏水基團接枝的殼寡糖在水溶液中聚集包藥過程的分子動力學(xué)研究.pdf

1、癌癥一直是人類生命重大威脅之一，藥物治療在腫瘤的幾大療法中占重要地位。不斷開發(fā)新的抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)，提高藥物的靶向性和生物利用率，降低毒副作用，改善治療效果，是自然醫(yī)學(xué)界專家不斷實踐和探索的方向。聚合物膠束能夠自組裝形成獨特的核殼結(jié)構(gòu)，將藥物包裹在膠束的內(nèi)核中，作為藥物運輸材料已成為高分子材料和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點之一。聚合物膠束的穩(wěn)定性好，分子設(shè)計性強并且載藥量大。通過對疏水鏈段的設(shè)計，可以提高膠束的載藥量、穩(wěn)定性;通過對親水鏈段的設(shè)

2、計，可以提高膠束的靶向性、內(nèi)吞性、藥物的刺激響應(yīng)性釋放等。殼寡糖作為一種天然的高分子材料，由于其良好的生物相容性、生物降解性和低毒性，來源豐富，被廣泛地用作藥物運輸?shù)妮d體。通過從分子水平上研究藥物與載體材料的相互作用，可以指導(dǎo)人們對載體材料的設(shè)計和開發(fā)，因此有非常重要的現(xiàn)實意義。
　　 本論文利用分子動力學(xué)的模擬方法，從原子和分子層面上研究了水楊酸接枝的殼寡糖鏈自聚集的動力學(xué)行為，探討了疏水基團修飾的殼寡糖載體包裹紫杉醇藥物的機

3、制。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)水楊酸接枝的殼寡糖鏈在水溶液中能夠自聚集，包裹紫杉醇藥物形成納米粒子。分析納米粒子的結(jié)構(gòu)，證明納米粒子由殼寡糖基團形成的親水外核和水楊酸基團形成的疏水內(nèi)核組成，紫杉醇藥物被包裹在疏水內(nèi)核中。進一步分析了納米粒子中各組成部分的徑向分布函數(shù)和溶劑可及表面積，發(fā)現(xiàn)與水溶液中的紫杉醇相比，納米粒子有很好的親水性，從而證明了納米粒子可以實現(xiàn)提高疏水藥物在體內(nèi)循環(huán)時間的目的。為了深入了解兩親性聚合物包藥過程的機理，我們分析了水楊酸接

4、枝的殼寡糖鏈與藥物之間、糖鏈和糖鏈之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)在水楊酸接枝的殼寡糖自聚集的過程中鏈與鏈之間的范德華作用力和氫鍵作用力占主導(dǎo)部分，在包藥過程中范德華作用力和疏水作用是主要的驅(qū)動力。改變紫杉醇的投藥量，分析各體系的包封情況，發(fā)現(xiàn)水楊酸接枝的殼寡糖作為紫杉醇藥物運輸?shù)妮d體，最佳的載藥量為10％(w/w)。
　　 然后在此基礎(chǔ)上，初步研究了接枝不同疏水基團（水楊酸、硬脂酸、脫氧膽酸）的殼寡糖鏈對包藥過程的影響。在三個體系中，糖鏈

5、都能自聚集形成納米粒子，但包封的程度不同。載藥過程中的主要驅(qū)動力都是范德華力，靜電作用力和氫鍵也貢獻了一定的作用。計算了溶劑可及表面積來評價接枝在糖鏈上的各個不同疏水基團的相對親疏水性的強弱，發(fā)現(xiàn)相對疏水性的強弱順序為:硬脂酸＞水楊酸＞脫氧膽酸。研究這三種疏水基團接枝的殼寡糖鏈包封紫杉醇藥物的程度，發(fā)現(xiàn)硬脂酸的包封效果最好，脫氧膽酸的包封效果最差，由此說明疏水性越強的疏水基團接枝的殼寡糖鏈包封疏水藥物的能力越強，為藥物運輸載體的設(shè)計提供