五環(huán)三萜環(huán)磷酸酯緩釋前藥和2-吲哚基環(huán)戊烷并吲哚衍生物的設(shè)計(jì)、合成與活性研究.pdf

1、一、五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物在自然界中分布廣泛,具有保肝抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗?jié)兗翱惯^(guò)敏等多種藥理活性,是當(dāng)前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。但是五環(huán)三萜普遍存在體內(nèi)代謝過(guò)快,半衰期過(guò)短的缺陷。對(duì)五環(huán)三萜進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以維持穩(wěn)定的血藥濃度、延長(zhǎng)體內(nèi)保留時(shí)間,是目前學(xué)界研究的重點(diǎn)課題之一。而環(huán)磷酸酯肝靶向基團(tuán)有潛在的緩釋活性,有制成緩釋前藥的可能。
　　本論文首次將五環(huán)三萜類化合物與環(huán)磷酸酯基團(tuán)連接,設(shè)計(jì)并合成了一類新型五環(huán)三萜環(huán)磷酸酯緩釋前藥。首先以

2、取代苯乙酮為起始原料,經(jīng)酮酯縮合、還原、硅醚化、縮酮化及手性拆分、酸水解、磷酯化、酯交換等7步反應(yīng),得到了甘草次酸、齊墩果酸、熊果酸三類共39個(gè)立體專一的五環(huán)三萜環(huán)磷酸酯衍生物,均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物;并對(duì)關(guān)鍵的酯交換反應(yīng)進(jìn)行了研究,確定了最優(yōu)的堿性試劑為N,N-二異丙基氨基鋰,用量為5倍當(dāng)量,建立了一種有效的合成方法。隨后對(duì)P16R、P16S、P17R和P17S四個(gè)化合物進(jìn)行了體外釋藥和體內(nèi)緩釋實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示前藥能夠在36 h或更

3、長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放原藥,延長(zhǎng)甘草次酸的半衰期和體內(nèi)保留時(shí)間,具有良好的緩釋活性,具有進(jìn)一步研究的價(jià)值和較高的成藥潛力。
　　二、月橘堿是一種具有抗著床活性和抗腫瘤活性的雙吲哚生物堿,其結(jié)構(gòu)改造和藥理活性研究是當(dāng)前研究較多的課題。月橘堿的基本骨架2-吲哚基環(huán)戊烷并吲哚是抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu),也是合成雙吲哚生物堿類化合物的重要中間體,可以通過(guò)3-烯基吲哚的立體選擇性環(huán)二聚反應(yīng)合成。3-烯基吲哚環(huán)二聚反應(yīng)是一種較新穎的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

4、,目前研究較少,可能成為立體專一的雙吲哚生物堿的有效合成方法,具有較高的研究?jī)r(jià)值。
　　本論文以一系列不同取代基取代的3-烯基吲哚衍生物為原料,通過(guò)酸介導(dǎo)的立體選擇性環(huán)二聚反應(yīng),設(shè)計(jì)并合成了11個(gè)含有2-吲哚基環(huán)戊烷并吲哚骨架的月橘堿類似物,除Y01外均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物:并通過(guò)測(cè)試酸試劑、取代基電性、空間位阻、時(shí)間、溫度等因素對(duì)反應(yīng)的影響,對(duì)3-烯基吲哚的立體選擇性環(huán)二聚反應(yīng)進(jìn)行了深入研究,首先確定了TFA為最優(yōu)的酸試劑,