網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的生物標記篩選及疾病預測模型研究.pdf

1、本文分為以下幾個部分進行探討：
　　一、基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型（第二章）
　　在全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)中，數(shù)據(jù)分析策略包括兩種:第一種是統(tǒng)計推斷策略，即采用統(tǒng)計學檢驗（如卡方檢驗、t檢驗、Logistic回歸模型等）方法，針對每一個生物標記（SNP位點）計算對比組（如病例組和對照組）之間的統(tǒng)計量及其對應的P值，通過比較P值與預先設(shè)定的顯著性檢驗水準α決定是否拒絕H0，若P＜α則認為該SNP位點與疾

2、病具有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。第二種是變量選擇策略，即采用變量選擇方法（如LASSO回歸、嶺回歸等），將與疾病具有關(guān)聯(lián)性的SNP位點選入模型。上述兩類方法均忽略了基因交互網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，因而不可避免的會丟失信息。為此，本研究提出了基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的生物標記(SNP)篩選模型，在SNP和疾病表型之間引入基因網(wǎng)絡層，作為生物標記篩選的網(wǎng)絡拓撲先驗，進而構(gòu)建貝葉斯分層模型(Bayesian hierarchical model)，篩選出與疾病表型有關(guān)的SN

3、P位點。即，構(gòu)建基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型(ND-BVS model)。該方法是針對全外顯子測序的GWAS基因組數(shù)據(jù)的整體基因關(guān)聯(lián)分析方法，此類數(shù)據(jù)是以整體基因為單位(gene-based)，獲取基因內(nèi)外顯子區(qū)域內(nèi)的全部SNP分型數(shù)據(jù)。
　　基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型的基本原理和方法如下:1)從KEGG數(shù)據(jù)庫（http://www.kegg.jp/）中獲取基因網(wǎng)絡的拓撲結(jié)構(gòu)（該數(shù)據(jù)庫中的生物網(wǎng)絡

4、結(jié)構(gòu)均經(jīng)大量的實驗證實），構(gòu)建基因間的鄰接矩陣R（如果基因i和基因j間在網(wǎng)絡中有連線，則Rij=1,否則Rij=0）。2）以基因網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)為先驗，構(gòu)建貝葉斯分層模型Zi=（T(ξ，γ）β(ξ，γ））i+εi，εi～N(0，1)，其中Z是表型潛變量得分，T(ξ，γ）是基因得分，β(ξ，γ）為基因?qū)Ρ硇偷男?ξ=（ξ1,…，ξJ）是決定第j個基因是否被選入模型的指示變量，ξj=1表示第j個基因被選入，否則不被選入。γ=（γ1,…，γP）是決

5、定特定基因j內(nèi)第p個SNP是否被選入模型的指示變量，γp=1表示第p個SNP被選入，否則不被選入。3）在上述貝葉斯分層模型中，ξ=（ξ1,…，ξJ）的先驗分布定義為基因之間的馬爾科夫隨機場，兩兩基因之間的關(guān)系由鄰接矩陣R決定;γ=（γ1,…，γP）的先驗分布由每個SNP的指示變量服從伯努利分布而界定。4）根據(jù)概率的鏈式分解法則推導上述模型內(nèi)所有參數(shù)的聯(lián)合后驗分布，進而通過馬爾科夫鏈蒙特卡洛(MCMC)方法獲得參數(shù)的后驗概率。5）根據(jù)SN

6、P的后驗概率由高到低排序，將SNP依次納入模型后經(jīng)十折交叉驗證計算預測誤差，當模型納入前k個SNP使得預測誤差達到最小時，則將前k個SNP定義為與疾病表型相關(guān)聯(lián)的位點。
　　結(jié)論:
　　ND-BVS模型充分利用了基因之間的交互網(wǎng)絡拓撲先驗，與傳統(tǒng)方法（LASSO回歸和逐步回歸法）相比提高了致病位點的識別能力及對疾病表型的預測能力。
　　主要創(chuàng)新點:
　　在貝葉斯分層模型框架內(nèi)，基于基因網(wǎng)絡拓撲先驗，構(gòu)建了基因網(wǎng)絡

7、拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型(ND-BVS)，為全外顯子測序的GWAS基因組數(shù)據(jù)分析提供了新方法。
　　二、網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病篩檢模型（第三章）
　　疾病篩檢是一種主動發(fā)現(xiàn)無癥狀疾病的預防性措施，它是應用能迅速區(qū)分外表健康的人群中可能有病者與可能無病者的試驗、檢查或其他步驟，對未被識別的疾病或缺陷作出推斷性鑒定。通常采用橫斷面調(diào)查，首先確定與疾病表型相關(guān)的因素（包括生活習慣、體質(zhì)測量指標、生化指標、血清學標記、基因標

8、記等），然后以表型相關(guān)因素為輸入變量，以疾病表型為輸出變量，采用統(tǒng)計模式識別模型構(gòu)建相應的疾病篩檢模型。在建模策略上，通常是基于回歸建模策略（例如Logistic回歸模型），將自變量（篩查指標）以線性可加形式納入疾病篩檢模型。這種策略只能反映篩檢指標對疾病表型的獨立線性可加效應，或通過變量的乘積項反映變量之間的交互的獨立效應對疾病表型的貢獻。然而，篩檢指標對疾病表型的影響是復雜的，不僅廣泛存在著非線性效應，而且往往存在復雜的交互效應。當

9、篩檢指標較多且交互作用復雜時，回歸建模策略將出現(xiàn)估計偏性或失效。盡管可以采用神經(jīng)網(wǎng)絡模型等學習算法，優(yōu)化學習變量之間的交互效應或非線性效應，從而提高預測精度，但此類方法本質(zhì)上仍未擺脫回歸模型的限制，仍然忽略了變量之間的調(diào)控關(guān)系，且往往存在過度學習的缺陷，從而出現(xiàn)外推預測的不準確性。為此，本研究基于條件獨立準則，構(gòu)建變量之間的貝葉斯網(wǎng)絡，不僅充分提取變量之間的調(diào)控關(guān)系，而且利用了變量網(wǎng)絡的整體效應，旨在提高模型的篩檢能力。
　　貝葉

10、斯網(wǎng)絡是借助網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu)來描述變量之間的依賴和獨立關(guān)系的有向無環(huán)圖(directed acyclic graph，DAG)。網(wǎng)絡中的節(jié)點表示變量，節(jié)點間的邊表示變量間的直接依賴關(guān)系。貝葉斯網(wǎng)絡的構(gòu)建包括網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)學習和參數(shù)學習兩部分，在網(wǎng)絡節(jié)點（生物標記）之間的病理生理調(diào)控先驗與計算機機器學習算法有機結(jié)合，進行網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)學習，在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)學習的基礎(chǔ)上，通過最大似然法估計網(wǎng)絡節(jié)點的條件概率（即參數(shù)學習）。為了評價基于網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的疾病篩檢模型的

11、科學性和有效性，本研究設(shè)計了如下統(tǒng)計模擬試驗:以十折交叉驗證的AUC(AUC-CV)作為評價指標，評價所構(gòu)建的貝葉斯網(wǎng)絡疾病篩檢模型的判別能力，并與Logistic回歸模型、神經(jīng)網(wǎng)絡模型進行比較。具體模擬方案如下:1）在原假設(shè)成立(AUC=0.5)時，設(shè)立兩種情形（所有預測因子相互獨立且與疾病結(jié)局無關(guān)、預測因子之間具有網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)但與疾病結(jié)局無關(guān)），評價模型的判別能力AUC指標是否穩(wěn)定在0.5附近。2）設(shè)置多種網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)（如普通網(wǎng)絡、輪狀網(wǎng)絡

12、、鏈狀網(wǎng)絡），基于貝葉斯網(wǎng)絡算法產(chǎn)生網(wǎng)絡模擬數(shù)據(jù)，探索在何種情況下忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)而盲目采用回歸分析策略（Logistic回歸模型、神經(jīng)網(wǎng)絡模型）將導致判別能力的損失。3）通過Logistic回歸模型產(chǎn)生線性可加性的沒有網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，比較貝葉斯網(wǎng)絡模型與Logistic回歸模型的判別能力，探討貝葉斯網(wǎng)絡在線性可加情況下的穩(wěn)健性。
　　結(jié)論:
　　忽略預測因子之間以及預測因子與疾病表型之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)而構(gòu)建的疾病篩檢模型，不可避免

13、的將損失判別能力;而利用上述網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建的疾病篩檢模型不僅能提高判別能力，并且在預測變量間不存在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)時，貝葉斯網(wǎng)絡模型仍能顯示出與Logistic回歸模型等價的判別能力。
　　主要創(chuàng)新點:
　　提出了利用預測因子與疾病表型之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息提高疾病篩檢模型判別能力的創(chuàng)新建模策略，證明了忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息而構(gòu)建的疾病篩檢模型勢必損失判別能力，為充分利用網(wǎng)絡信息提高疾病篩檢模型判別能力提供了新思路。
　　三、網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)

14、驅(qū)動的疾病風險預測模型（第四章）
　　疾病風險預測的基本任務是指在疾病結(jié)局發(fā)生前，采用競爭風險模型預測個體未來特定時間段內(nèi)疾病發(fā)生的絕對風險。而絕對風險是指具備某特定危險因素集的某個體在年齡a時未發(fā)生疾病結(jié)局而在年齡a+τ時段內(nèi)發(fā)生該疾病的概率，其中τ是人為規(guī)定的隨訪時間，一般設(shè)為五年風險預測模型或十年風險預測模型。在疾病風險預測中，競爭風險是廣泛存在的，它是指在研究對象的隨訪期內(nèi)，除了會發(fā)生所研究的疾病結(jié)局外，還會出現(xiàn)其它競爭性

15、結(jié)局，它的出現(xiàn)往往會影響所研究的疾病結(jié)局的發(fā)生概率，甚至導致疾病結(jié)局不會再發(fā)生;例如，在構(gòu)建腦卒中發(fā)病風險預測模型時，若某個體在腦卒中發(fā)生前死于肺癌，則該個體今后發(fā)生腦卒中的概率即為0。在構(gòu)建疾病風險預測模型中，若不考慮競爭風險效應對疾病發(fā)生或轉(zhuǎn)歸概率的影響，勢必會導致對預測果的偏差。因此，疾病風險預測模型構(gòu)建常?；诟偁庯L險理論，構(gòu)建原因別風險模型(cause-specific hazardmodel)或部分分布風險模型(sub-di

16、stribution hazard model)。其中，原因別風險模型使用范圍較廣，既可基于隊列設(shè)計，又可基于病例對照設(shè)計構(gòu)建疾病風險預測模型，其基本原理如下:
　　本研究提出了網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型構(gòu)建的新策略。其基本方法是，首先建立預測因子與疾病表型之間的貝葉斯網(wǎng)絡模型，進而利用貝葉斯網(wǎng)絡計算具有特定預測因子向量的個體發(fā)生疾病結(jié)局的相對危險度為RRBNi=P(Y=1|Xi1,Xi2,…Xip)P(Y=1| X01,X0

17、2,…X0p)，其中X01,X02,…，X0p是處于基準發(fā)病風險的個體的暴露水平，而Xi1,Xi2,…，Xip是其實際暴露水平?；谝陨侠碚撃Ｐ?，本研究通過統(tǒng)計模擬實驗，評價所構(gòu)建的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型的校準能力（E/O比）和判別能力(AUC)，并與傳統(tǒng)的Logistic回歸模型方法進行比較（模擬方案見正文4.2.3）。通過本課題組所構(gòu)建的多中心健康體檢縱向檢測隊列構(gòu)建糖尿病風險預測模型，進一步評價模型的實用性。
　　結(jié)

18、論:
　　統(tǒng)計模擬與實例驗證均表明，網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型與傳統(tǒng)的基于Logistic回歸的疾病預測模型相比，雖然在判別能力(AUC)上相差不大，但在外推預測準確性（E/O比）上，前者明顯優(yōu)于后者。提示忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的預測模型勢必會造成模型預測準確性的降低。
　　主要創(chuàng)新點:
　　將預測因子與疾病表型之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息嵌入到競爭風險模型內(nèi)，構(gòu)建了網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型，提高了疾病風險預測模型的預測準確性，