農(nóng)藥新劑型微乳粒劑及其微乳液形成與穩(wěn)定機(jī)理.pdf

1、本論文分別以三唑磷、氯氰菊酯、阿維菌素為代表性農(nóng)藥，研究油溶性的液態(tài)原藥、低熔點(diǎn)及高熔點(diǎn)固態(tài)原藥配制成一種稀釋后能形成微乳液的新型固體劑型——微乳粒劑(MEG)的可行性。以三唑磷MEG為對象，研究微乳粒劑兌水稀釋后微乳液的形成及穩(wěn)定機(jī)制。
　　 通過測試溶解度、溶解速度及吸油率，篩選出苯甲酸鈉、乳糖、甘露醇、硫酸鎂、水溶性淀粉5個(gè)載體，采用混料均勻設(shè)計(jì)U11(105)優(yōu)化得到混合載體C12，吸油率為56.2g/100g;比表面積

2、及孔隙參數(shù)測試表明，影響載體吸油率的主要因子為BET表面積、總孔面積、BJH解吸附累積孔表面積、BJH解吸附累積孔容積、總孔容積。
　　 按U10(108)配制30％三唑磷微乳劑(ME)（不含有機(jī)溶劑）來篩選可用于配制MEG的表面活性劑（SAA）。根據(jù)Xi的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)(SRC)篩選得到602＃+EL40+JM6140(SAA-6EJ)，以甘露醇或硫酸鎂與檸檬酸復(fù)配后作為載體可以配制得到10％三唑磷MEG(10％SAA-6EJ)

3、，D50最小為40.64nm;15％三唑磷MEG（8％SAA-6EJ）的D50為75.49nm。根據(jù)Xi及XiXj的SRC篩選得到500＃+602＃(SAA-56)，用乳糖或甘露醇或水溶性淀粉作為載體或分別與檸檬酸復(fù)配后作為載體，均可配制得到10％三唑磷MEG;15％三唑磷MEG（8％SAA-56）的D50為54.2nm。根據(jù)XiXj的SRC篩選得到FS7PG+602＃(SAA-F6)、HASS7+602＃(SAA-H6)，以硫酸鎂或C

4、12為載體可配制得到10％三唑磷MEG(10％SAA-F6)，以乳糖、甘露醇、水溶性淀粉、硫酸鎂或C12作為載體可配制得到10％三唑磷MEG(10％SAA-H6)，15％三唑磷MEG（10％SAA-H6）的D50為63.69nm。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于同一個(gè)乳狀液，D50的變化與透明度或透射率的變化呈負(fù)相關(guān);不同乳狀液間對比時(shí)，離心穩(wěn)定性更高的乳狀液其D50不一定更小;納米乳液在RCF100g下離心5min亦可保持穩(wěn)定，且納米乳液與微乳液之間的

5、臨界相對離心力會隨乳化體系的改變而改變。
　　 采用熔融共混法，按U6(63)配制10％氯氰菊酯MEG(10％SAA)，應(yīng)用偏最小二乘回歸(PLSR)對FS7PG、500＃、EL60間比例進(jìn)行優(yōu)化后所配制10％氯氰菊酯MEG的D50為51.45nm。根據(jù)SRC篩選得到FS7PG+EL60，比例法試驗(yàn)表明，兩者在1/9～10/0配比范圍內(nèi)均能配制出10％氯氰菊酯MEG，其中以9/1時(shí)D50最小，為59.91nm。采用10％氯氰菊酯

6、MEG的配方，可以成功配制三氟氯氰菊酯10％MEG、氟氯菊酯10％及5％MEG、順式氯氰菊酯10％MEG。
　　 按L9(34)配制2％阿維菌素ME，以透明溫度區(qū)域?yàn)橐蜃兞浚瑢SP16、JM6180、HASS7間比例進(jìn)行優(yōu)化后配制2％阿維菌素MEG(10％SAA)，載體為苯甲酸鈉、硫酸鎂、乳糖的混合物，D50為79.54nm。以苯甲酸鈉為載體，按U11(114)配制2％阿維菌素MEG(10％SAA)，以D50為因變量，用PLS

7、R對602＃、NP10P、AEC903、NP10間比例進(jìn)行優(yōu)化后所配制2％阿維菌素MEG的D50為12.13nm;根據(jù)SRC對SAA篩選得到602＃+NP10P+NP10、602＃+NP10、NP10P+NP10，根據(jù)優(yōu)化后的配比配制所得2％阿維菌素MEG（10％SAA）的D50分別為44.31nm、14.22nm、14.04nm。采用2％阿維菌素MEG的配方可成功配制2％伊維菌素MEG、2％甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽MEG。
　　

8、 微乳粒劑的配制采用旋轉(zhuǎn)括壁式擠壓造?；蚍序v造粒。各個(gè)微乳粒劑的理化性能滿足實(shí)際使用的要求。提出了微乳粒劑產(chǎn)品登記所需的質(zhì)量指標(biāo)，并建立了乳化時(shí)間測試方法——機(jī)械攪拌法。
　　 對粘蟲的生物測定結(jié)果表明，15％三唑磷MEG的生物活性要優(yōu)于10％三唑磷MEG、15％三唑磷ME、15％三唑磷EC，后3個(gè)藥劑之間無顯著差異。10％氯氰菊酯MEG的生物活性與10％氯氰菊酯ME、10％氯氰菊酯EC之間無顯著差異，但要顯著優(yōu)于10％氯氰菊酯

9、EG。阿維菌素配制成微乳粒劑、微乳粉劑后，在生物活性上與微乳劑無顯著差異，但要顯著好于乳油。毒力回歸方程斜率對比表明劑型的變化不會影響靶標(biāo)生物對農(nóng)藥的敏感性程度。
　　 以三唑磷MEG為研究對象，采用動態(tài)或靜態(tài)光散射技術(shù)研究水硬度、自來水、水溫、載體對微乳液形成的影響，初步分析微乳粒劑微乳液的形成機(jī)理。以SAA-56或SAA-6EJ為乳化劑時(shí)，水硬度≤1368mg/L時(shí)不影響微乳液的形成，水硬度的升高可促使前者的粒徑緩慢減小，水

10、硬度≤684mg/L時(shí)可促使后者形成粒徑更小的微乳液;以SAA-H6為乳化劑時(shí)，水硬度的升高可促進(jìn)微乳液的形成，并可促使形成粒徑顯著減小的微乳液。以SAA-6EJ、SAA-H6或SAA-56為乳化劑時(shí)，自來水對形成微乳液的影響分別為促使形成粒徑更小的微乳液、促進(jìn)微乳液的形成、阻止微乳液的形成。溫度過高可能會阻止微乳液的形成，以SAA-H6、SAA-56為乳化劑時(shí)，分別在≥40℃、≥50℃時(shí)無法形成微乳液。以SAA-6EJ為乳化劑時(shí)，乳糖

11、、甘露醇、水溶性淀粉、苯甲酸鈉、硫酸鎂的溶解過程均會阻止微乳液的形成;檸檬酸的溶解過程則可以促進(jìn)微乳液的形成，并且檸檬酸用量的升高可促使形成粒徑更小的微乳液。以SAA-56或SAA-H6為乳化劑時(shí)，甘露醇、乳糖、水溶性淀粉、硫酸鎂的溶解過程不影響微乳液的形成，但苯甲酸鈉的溶解過程會阻止微乳液的形成。
　　 采用近紅外多重光散射技術(shù)研究乳液穩(wěn)定機(jī)理。各個(gè)三唑磷MEG稀釋后形成的微乳液，在70min內(nèi)，液滴的遷移速率均為0，但D50

12、或保持不變，或增大，或減小，載體是造成這種變化的主要因素。以碳水化合物或無機(jī)鹽為載體的微乳粒劑的乳狀液，隨著時(shí)間的推移，前者的D50會逐漸增大，而后者的D50會逐漸減小。與制劑中未含檸檬酸時(shí)相比，若檸檬酸的加入使乳狀液的初始粒徑增大，則會升高D50的增大速率;若使初始粒徑減小，則會降低D50增大或減小的速率。另外，Zeta電位對微乳粒劑乳狀液D50的變化無影響。
　　 研究結(jié)果表明，常溫下呈液態(tài)或熔點(diǎn)較低的農(nóng)藥原藥可以配制成微乳

13、粒劑，且無需使用有機(jī)溶劑;高熔點(diǎn)農(nóng)藥原藥通過添加合適的有機(jī)溶劑也可以配制成微乳粒劑。RCF100g下離心5min后體系是否保持穩(wěn)定可作為判別是否有可能是微乳液的依據(jù)，但不能認(rèn)為此條件下穩(wěn)定的透明或半透明乳狀液就是微乳液。SRC在農(nóng)藥制劑配方篩選中可作為一種非常有效的篩選依據(jù)。Ca2+、Mg2+及自來水中的離子會影響乳滴形成前及界面重新平衡后的界面張力，最終影響微乳液的形成及粒徑大小。SAA烷基及乙氧基鏈長上的差異會導(dǎo)致微乳粒劑能形成微乳