尿酸與糖代謝的相關(guān)性及遺傳關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、在中國，隨著人民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化的加劇，高尿酸血癥的患病率呈逐年上升的趨勢。高尿酸血癥和糖尿病同為代謝綜合征的組分之一，二者具有顯著的相關(guān)性，并且高尿酸血癥已被視為是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，本研究聚焦于中國2型糖尿病患者中高尿酸血癥的患病率，明確糖尿病與高尿酸血癥的相關(guān)性，有助于2型糖尿病患者合并高尿酸血癥的預(yù)防和治療。此外，人體血尿酸水平受環(huán)境因素與遺傳因素的共同影響，參與其水平調(diào)節(jié)的具體分子遺傳學(xué)

2、機(jī)制尚不明確。目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了許多參與血尿酸水平調(diào)節(jié)的基因，但基因的發(fā)現(xiàn)多集中于歐裔人群中。明確中國人群中特有的尿酸代謝相關(guān)的基因，可以從遺傳學(xué)角度為高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制學(xué)研究提供新思路。鑒于血尿酸水平與糖代謝存在密切的關(guān)系，影響血尿酸水平的相關(guān)基因極有可能參與糖代謝的調(diào)節(jié)。因此，本論文進(jìn)一步聚焦于尿酸代謝相關(guān)基因，探討其與糖代謝的相關(guān)性。本論文的主要內(nèi)容及結(jié)果如下：
　　1.高尿酸血癥與2型糖尿病的相關(guān)性分析

3、r>　　高尿酸血癥是預(yù)測2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。據(jù)報(bào)道，糖尿病患者中高尿酸血癥的患病率顯著增高，且有地域和人群的差異。本研究旨在探討中國2型糖尿病患者中高尿酸血癥的患病率。在中國上海地區(qū)選取了1892個住院或門診糖尿病患者和2329個糖耐量正常的社區(qū)人群，并對所有參與者進(jìn)行了一般情況調(diào)查及相關(guān)生化指標(biāo)檢測。男性尿酸水平>420umol/L以及女性尿酸水平>357μmol/L視為高尿酸血癥。結(jié)果顯示，高尿酸血癥的總患病率在

4、糖耐量正常者和糖尿病患者中分別為11.16％和17.02%。在女性人群中，糖尿病患者高尿酸血癥的患病率顯著高于糖耐量正常者（20.39%vs.7.63%，p<0.001）。在男性人群中，糖耐量正常者中高尿酸血癥的患病率與糖尿病患者相比，有增高的趨勢。（13.88% vs.17.05%，p=0.0588）。隨后，根據(jù)年齡分層，探討高尿酸血癥在糖耐量正常者和糖尿病患者中的患病率。在女性人群中，無論是在糖耐量正常者中還是在糖尿病患者中，隨著年

5、齡的增長，高尿酸血癥的患病率逐漸增高（p值分別為<0.0001和<0.0001）。然而，在男性人群中，隨著年齡的增長，高尿酸血癥的患病率未見明顯改變（p分別為0.429和0.397）。此外，我們還分別在男性和女性人群中，比較了不同年齡階段糖耐量正常者和糖尿病患者中高尿酸血癥的患病率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性人群中，年齡<45周歲以及年齡介于45到55周歲時(shí)糖尿病患者高尿酸血癥的患病率明顯高于糖耐量正常者（p分別為<0.0001和0.004）。而在

6、男性人群中，年齡介于45到55周歲以及年齡介于55到65周歲時(shí)，糖尿病患者高尿酸血癥的患病率明顯低于糖耐量正常者（p分別為<0.0001和0.017）。由此，本研究發(fā)現(xiàn)我國2型糖尿病患者中，高尿酸血癥的患病率較糖耐量正常者顯著增高，且在女性人群中，有隨著年齡的增長，患病率逐漸增高的趨勢。因此，積極探索針對2型糖尿病合并高尿酸血癥患的預(yù)防和治療措施至關(guān)重要，應(yīng)引起人們的關(guān)注。
　　2.中國人群中尿酸代謝相關(guān)基因的多態(tài)性研究
　

7、　在歐裔人群中，經(jīng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了許多參與尿酸代謝的相關(guān)基因。本文旨在中國漢族人群中驗(yàn)證這些基因多態(tài)性與血尿酸水平的關(guān)系。在中國上海社區(qū)人群中選取健康志愿者共2329名，運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜的方法檢測了與尿酸水平相關(guān)的11個基因（PDZK1、GCKR、LRP2、SLC2A9、ABCG2、LRRC16A、SLC17A1、SLC17A3、SLC22A11、SLC22A12和SF1）中的14個單核苷酸多態(tài)性位

8、點(diǎn)。數(shù)據(jù)分析使用PLINK軟件進(jìn)行線性回歸分析。研究發(fā)現(xiàn)，在男性人群中，校正了年齡和體質(zhì)指數(shù)之后，GCKR基因rs780094、SLC2A9基因rs11722228和SF1基因rs606458與血尿酸水平顯著相關(guān)（p值分別為0.016，0.001和0.030）；SLC2A9基因rs3775948與血尿酸水平潛在相關(guān)（p值為0.071）。在女性人群中，rs506338與血尿酸水平潛在相關(guān)（p值為0.057）。將男性和女性人群進(jìn)行合并薈萃分

9、析發(fā)現(xiàn)，rs3775948與rs606458與尿酸水平顯著相關(guān)（p值分別為0.036和0.043）。通過分析基因多態(tài)性與性別的交互作用對血尿酸水平的影響發(fā)現(xiàn)rs11722228與性別存在交互作用。由此，本研究發(fā)現(xiàn)，在中國漢族人群中GCKR、SLC2A9和SF1基因多態(tài)性與血尿酸水平密切相關(guān)。而且GCKR與SLC2A9基因多態(tài)性對尿酸水平的調(diào)節(jié)存在性別差異，提示基因的遺傳多態(tài)性對人體血尿酸水平的調(diào)節(jié)有重要作用。
　　3.尿酸代謝相關(guān)

10、基因多態(tài)性與糖代謝的關(guān)聯(lián)研究
　　血尿酸水平與2型糖尿病密切相關(guān)，并被視為是預(yù)測2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究旨在探討尿酸代謝相關(guān)的基因是否會參與糖代謝的調(diào)節(jié)。在中國上海地區(qū)選取了2999個住院或門診糖尿病患者和2199個糖耐量正常的社區(qū)人群，運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜的方法檢測了與尿酸代謝相關(guān)的11個基因（PDZK1、GCKR、LRP2、SLC2A9、ABCG2、LRRC16A、SLC17A1、SLC17A

11、3、SLC22A11、SLC22A12和SF1）中的15個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。數(shù)據(jù)分析使用PLINK軟件進(jìn)行線性回歸分析。研究表明，無論是在男性還是女性人群中，SF1 rs606458與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（p=0.034 and0.0008）。在男性中，LRRC16A rs742132與2小時(shí)胰島素及Stumvoll-胰島素1相分泌指數(shù)顯著相關(guān)，與Stumvoll-胰島素2相分泌指數(shù)潛在相關(guān)（p值分別為0.009、0.009和0.0

12、58）；SLC22A11 rs17300741位點(diǎn)與HOMA-β以及Stumvoll-胰島素2相分泌指數(shù)的關(guān)聯(lián)具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p值分別為0.048和0.029）；SLC2A9 rs3775948的C等位基因可顯著降低2小時(shí)血糖水平（p值為0.043）。在女性人群中，LRP2 rs2544390和rs1333049與空腹胰島素、HOMA-IR及Stumvoll-胰島素2相分泌指數(shù)的相關(guān)性，均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（rs2544390相

13、關(guān)p值分別為0.028、0.033和0.052；rs1333049相關(guān)p值為0.034、0.047和0.038）；SLC2A9 rs11722228與2小時(shí)血糖，2小時(shí)胰島素及Stumvoll-胰島素1相分泌指數(shù)密切相關(guān)（p值分別為0.024、0.049和0.049）。本研究通過分析調(diào)節(jié)血尿酸水平的易感基因?qū)μ悄虿?、葡萄糖代謝水平及胰島素分泌的影響，發(fā)現(xiàn)GCKR與SF1風(fēng)險(xiǎn)等位基因可以增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；LRRC16A、SLC22