基因表達(dá)譜分析若干關(guān)鍵技術(shù)研究.pdf

1、基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析需要統(tǒng)計(jì)學(xué)、模式識(shí)別、人工智能、計(jì)算機(jī)和生物科學(xué)等方面的知識(shí)?；虮磉_(dá)譜的出現(xiàn)為以上學(xué)科在理論和應(yīng)用上的發(fā)展提出了新的挑戰(zhàn)。復(fù)雜疾病分類，差異表達(dá)基因識(shí)別和基因之間關(guān)系的研究是基因表達(dá)譜分析的三個(gè)主要任務(wù)。雖然有關(guān)這三個(gè)方面的研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但目前仍有尚待深入研究的問題。本文就圍繞這三個(gè)方面的問題，提出了新的分析方法。
　　在差異表達(dá)基因探測(cè)方面，提出了一種新的探測(cè)框架。該框架包括4部分：測(cè)試、評(píng)價(jià)、排序和

2、選擇。在測(cè)試上，聯(lián)合多種統(tǒng)計(jì)測(cè)試方法初步探測(cè)差異表達(dá)的基因，克服單一統(tǒng)計(jì)測(cè)試方法探測(cè)差異表達(dá)基因的缺點(diǎn)；在評(píng)價(jià)上，根據(jù)每個(gè)基因偏離雙線性回歸模型的程度來(lái)評(píng)價(jià)差異表達(dá)的程度；在排序上，用殘差的大小來(lái)排列基因，克服了基于P一值排序方法的缺點(diǎn)；在關(guān)鍵基因的選擇上，根據(jù)一種統(tǒng)計(jì)門限選擇一小組基因，為生物學(xué)家進(jìn)一步的深入研究提供選擇依據(jù)，克服了隨機(jī)門限選擇關(guān)鍵基因的缺點(diǎn)。每種統(tǒng)計(jì)測(cè)試方法都有自己的適用條件，它們可能漏識(shí)一些重要基因，針對(duì)這一問題，

3、該方法在雙線性回歸模型的基礎(chǔ)上對(duì)沒有被其它方法選為差異表達(dá)的基因進(jìn)行了重新測(cè)試。在4個(gè)公共癌癥表達(dá)譜數(shù)據(jù)上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該框架能夠有效探測(cè)差異表達(dá)基因。探測(cè)方法的評(píng)價(jià)是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題，本文提出了一種基于真實(shí)表達(dá)譜的仿真評(píng)價(jià)方法，客觀評(píng)價(jià)和比較了本文框架和幾種統(tǒng)計(jì)方法。生物分子試驗(yàn)和仿真結(jié)果表明本文方法的探測(cè)精度明顯高于三種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法（KS-檢驗(yàn)，t一檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)）方法。
　　分類過(guò)程的可視化是生物學(xué)家所追求的目標(biāo)，盡管

4、目前大部分樣本分類方法在基因表達(dá)譜樣本分類上取得較高的分類精度，但基因表達(dá)譜是一種新的數(shù)據(jù)類型，生物學(xué)家不僅希望分類方法的精度高，而且希望分類過(guò)程透明，因?yàn)樯飳W(xué)家目前對(duì)各種復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)理還不清楚，它們希望通過(guò)可視化的分類方法發(fā)現(xiàn)有意義的Marker基因、發(fā)現(xiàn)新的模式、結(jié)構(gòu)、信息或樣本之間的差異，以加深對(duì)疾病發(fā)病機(jī)理的了解和認(rèn)識(shí)，幫助制定有效的治療方案。目前來(lái)自模式識(shí)別領(lǐng)域的大部分分類方法難以滿足生物學(xué)家的上述要求。因此目前急需發(fā)展

5、分類過(guò)程透明的可視化分類方法，我們提出了一種基于特征基因分布差異的可視化分類方法以滿足生物學(xué)家的要求。本文方法首先用信噪比方法選取特征基因，然后計(jì)算所選特征基因的平均表達(dá)值，最后繪出特征基因在兩類樣本中的分布圖，并以該分布圖為分類器，觀察每個(gè)樣本中特征基因的分布，如果樣本的分布展示了正常樣本的特點(diǎn)，則被分到正常樣本，否則被分到疾病樣本。用該方法分類幾個(gè)公共表達(dá)譜數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該方法能夠有效分類復(fù)雜疾病。該方法的優(yōu)點(diǎn)是分類過(guò)程透明，

6、與其它方法相比，它能夠向生物學(xué)家展示更多信息，如通過(guò)對(duì)每個(gè)樣本的分類生物學(xué)家能夠發(fā)現(xiàn)樣本之間的差異，通過(guò)該分類方法還能夠發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的基因。
　　分類規(guī)則在生物上的可解釋性是生物學(xué)家所追求的目標(biāo)。本文提出了一種基于基因?qū)Φ姆诸惙椒?。從該分類方法中抽取的分類?guī)則簡(jiǎn)單、在生物、邏輯和統(tǒng)計(jì)上易于解釋。該方法首先為每對(duì)基因建立一個(gè)基于線性回歸模型的分類器；然后用分類精度評(píng)價(jià)分類器的性能；最后比較所有的基因?qū)δＰ停x出具有最高分類精度的模型

7、。最高分類精度模型的數(shù)量可能有多個(gè)，為了獲得最佳的分類模型，多個(gè)最高分類精度模型用殘差信噪比進(jìn)一步排序，排在上面的模型選為最佳模型。當(dāng)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)比較復(fù)雜時(shí)，單個(gè)最佳模型的分類精度可能比較低，為了進(jìn)一步提高分類精度，本文用遺傳算法聯(lián)合多個(gè)分類模型分類復(fù)雜疾病。在多個(gè)表達(dá)譜數(shù)據(jù)上的試驗(yàn)結(jié)果表明：用單個(gè)最佳分類模型或聯(lián)合多個(gè)分類模型能夠獲得100％的留一交叉驗(yàn)證精度。該方法具有多種應(yīng)用：能夠識(shí)別大量?jī)?yōu)秀MARKER基因?qū)?；能夠識(shí)別一些不被