蛋白折疊、結(jié)構(gòu)平衡與進(jìn)化.pdf

1、蛋白質(zhì)是構(gòu)成生物體的一種大分子。蛋白質(zhì)分子具有一定的規(guī)則結(jié)構(gòu)。蛋白結(jié)構(gòu)是蛋白分子熱力學(xué)穩(wěn)定的天然構(gòu)象。蛋白質(zhì)的天然結(jié)構(gòu)是很多作用力相互平衡的結(jié)果。蛋白折疊就是蛋白分子從它的變性狀態(tài)到達(dá)其具有生物活性的天然構(gòu)象的過程。揭示蛋白的折疊機(jī)理是當(dāng)今分子生物學(xué)領(lǐng)域的核心課題之一。截止到2006年8月，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）中的結(jié)構(gòu)已經(jīng)超過了35000個(gè)。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的激增為研究蛋白折疊和蛋白的結(jié)構(gòu)平衡提供了難得的機(jī)遇。蛋白折疊研究分為體內(nèi)折疊與體

2、外折疊。體內(nèi)折疊側(cè)重于研究分子伴侶體系在蛋白折疊過程中的作用，而體外折疊則側(cè)重于研究蛋白分子折疊的物理與化學(xué)機(jī)制?，F(xiàn)在，我們對于蛋白折疊機(jī)理的認(rèn)識(shí)主要來自體外折疊的實(shí)驗(yàn)和理論的結(jié)果。據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察，蛋白折疊的動(dòng)力學(xué)行為可以粗略地分成兩類：兩態(tài)折疊和多態(tài)折疊。這兩種折疊圖景也為計(jì)算機(jī)模擬所證實(shí)。在實(shí)驗(yàn)和模擬的共同推動(dòng)下，人們對于蛋白質(zhì)折疊機(jī)理的認(rèn)識(shí)取得了巨大的進(jìn)步。 本文從另一個(gè)視角，即蛋白質(zhì)的氨基酸組成的角度，去考察蛋白的折疊機(jī)制，

3、提出了蛋白折疊速率從頭預(yù)測的氨基酸組成指標(biāo)CI?；贑I與蛋白折疊速率之間相關(guān)性（R>0．7），本文討論了蛋白質(zhì)的氨基酸組成，特別是，氨基酸的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對認(rèn)識(shí)蛋白折疊機(jī)理的意義。蛋白折疊動(dòng)力學(xué)的兩種類型雖已被發(fā)現(xiàn)許多年了，但其決定因素目前還不清楚。本文從蛋白結(jié)構(gòu)的各個(gè)層次上，對蛋白的折疊類型的決定因素進(jìn)行了探索。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的氨基酸組成和三級結(jié)構(gòu)的拓?fù)鋸?fù)雜性是決定蛋白折疊類型的主要因素?；谶@一發(fā)現(xiàn)，本文還進(jìn)行了從蛋白質(zhì)的氨基酸組成出

4、發(fā)，預(yù)測其折疊類型的嘗試，結(jié)果取得了超過80%的準(zhǔn)確率。研究了蛋白結(jié)構(gòu)中的質(zhì)量平衡與電荷平衡的問題。通過分析高分辨率的X射線晶體結(jié)構(gòu)，我們發(fā)現(xiàn)質(zhì)量在蛋白的3D結(jié)構(gòu)中平衡得很好。蛋白質(zhì)的質(zhì)量平衡對于蛋白質(zhì)分子在地球表面的重量場中正常發(fā)揮功能是很有必要的。此外，作為對比，我們還探討了蛋白結(jié)構(gòu)中電荷平衡問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，電荷不如質(zhì)量平衡得好，而且細(xì)胞構(gòu)件類蛋白具有更強(qiáng)的極性，可能是靜電力在細(xì)胞構(gòu)建中所起作用的反映。本文同時(shí)對蛋白質(zhì)的進(jìn)化作了一些

5、研究。通過考察七個(gè)（海洋）嗜壓微生物蛋白質(zhì)組的CvP—bias（帶電與極性不帶電氨基酸含量之差）與其最適生長溫度的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間存在顯著的線性相關(guān)性，證明CvP—bias對于區(qū)分海洋嗜壓生物的生存溫度范圍是適用的，從而有助于建立一個(gè)自洽的最后共同祖先的模型。就大氣中氧含量增加與生物復(fù)雜性增長之間的關(guān)聯(lián)，Acquisti等人近來考察了膜蛋白結(jié)構(gòu)域中氧含量的變化，提出了富含氧的氨基酸會(huì)在還原性大氣中被還原，從而被進(jìn)化選擇掉的觀點(diǎn)。本