蛋白質(zhì)--核酸界面丙氨酸突變效應(yīng)數(shù)據(jù)庫與熱點(diǎn)殘基研究.pdf

1、蛋白質(zhì)和核酸的相互作用在生物體的眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮著非常重要的作用,例如基因的轉(zhuǎn)錄,翻譯,DNA修復(fù)和DNA組裝等過程。了解相互作用中氨基酸的替換對(duì)蛋白質(zhì)-核酸結(jié)合親和力的影響,可能有利于闡明蛋白質(zhì)-核酸識(shí)別的分子機(jī)制;也有助于尋找一些涉及到蛋白質(zhì)-核酸相互作用紊亂而產(chǎn)生的復(fù)雜疾病的解決方法。然而時(shí)至今日,仍然沒有一個(gè)全面的最新的包含蛋白質(zhì)-核酸界面丙氨酸突變定量結(jié)合數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫可以公開訪問?；诖?我們建立了一個(gè)新的用于研究蛋白質(zhì)-核

2、酸相互作用丙氨酸突變效應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(dbAMEPNI)。dbAMEPNI是一個(gè)基于文獻(xiàn)的,由人工管理的數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫包含一個(gè)核心數(shù)據(jù)集(Core set),這個(gè)數(shù)據(jù)集中包含了577個(gè)由實(shí)驗(yàn)測定的蛋白質(zhì)-核酸界面丙氨酸突變的結(jié)合親和力數(shù)據(jù),它們包含了很多重要的組分,如解離常數(shù)(Kd),以及吉布斯自由能的變化(△△G),實(shí)驗(yàn)條件和蛋白質(zhì)界面中突變殘基的結(jié)構(gòu)參數(shù)。另外,數(shù)據(jù)庫還包含了一個(gè)擴(kuò)展數(shù)據(jù)集(Extended set),這一數(shù)據(jù)集僅包含2

3、82個(gè)單丙氨酸突變的熱力學(xué)效應(yīng)的定性(或者描述性)數(shù)據(jù)。
　　數(shù)據(jù)庫公開訪問網(wǎng)址為:http://zhulab.ahu.edu.cn/dbAMEPNI/。
　　基于此數(shù)據(jù)集,我們進(jìn)一步發(fā)展了一種基于知識(shí)的蛋白質(zhì)-核酸界面熱點(diǎn)殘基預(yù)測方法。熱點(diǎn)殘基是蛋白質(zhì)-核酸相互作用界面殘基中的一小部分殘基,他們貢獻(xiàn)了蛋白質(zhì)-核酸結(jié)合中絕大部分的親和性。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面熱點(diǎn)殘基已經(jīng)被廣泛的研究,與之相比,對(duì)蛋白質(zhì)-核酸相互作用界面熱點(diǎn)殘基

4、的研究仍然很少,其中一個(gè)很重要的原因是蛋白質(zhì)-核酸相互作用的突變數(shù)據(jù)不像蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面那么多。在本文的研究中,我們從我們自己構(gòu)建的dbAMEPNI數(shù)據(jù)庫中獲取503個(gè)丙氨酸突變數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)都有熱力學(xué)記錄。然后使用PISCES去除冗余后,得到了358個(gè)蛋白質(zhì)-核酸界面的丙氨酸突變數(shù)據(jù)。其中299個(gè)數(shù)據(jù)被用來作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集訓(xùn)練我們的模型,剩下59個(gè)則被用作獨(dú)立測試集來評(píng)價(jià)模型的泛化能力。為了構(gòu)建我們的模型,我們生成了七大類共計(jì)97個(gè)不

5、同的結(jié)構(gòu)特征,并使用決策樹和順序向前特征選擇來選擇最優(yōu)的特征子集。最后利用支持向量機(jī)(SVM)構(gòu)建了一個(gè)基于10個(gè)特征的模型。這些特征中包含了兩個(gè)新提出的特征,分別為△SASsa1/2和esp3。前者是殘基側(cè)鏈埋藏的絕對(duì)溶劑可及表面積的平方根,后者是目標(biāo)殘基周圍小片的靜電勢。在訓(xùn)練集的交叉驗(yàn)證中,我們模型的敏感度,精確度,準(zhǔn)確度和F1score分別為0.640,0.764,0.840和0.696,而另一種目前已有的用于預(yù)測蛋白質(zhì)-核酸相

6、互作用熱力學(xué)效應(yīng)的mCSM-NA模型,它的敏感度,精確度,準(zhǔn)確度和F1score分別為0.4190.3500.609和0.381。除此之外,該模型在獨(dú)立測試集上進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證,獨(dú)立測試集中的59個(gè)數(shù)據(jù)中有3個(gè)是熱點(diǎn)殘基,另外的56個(gè)為非熱點(diǎn)殘基。我們的模型在獨(dú)立測試集中給出的敏感度,精確度,準(zhǔn)確度和F1score分別為0.667,0.400,0.932和0.500,相比較mCSM-NA的1.00,0.100,0.542和0.182而言,