林可霉素衍生物的設(shè)計、合成及其理化性質(zhì)研究.pdf

1、目的：研究林可霉素衍生物的設(shè)計、合成及其理化性質(zhì)活性。結(jié)合相關(guān)文獻和實驗摸索結(jié)果，選擇優(yōu)化合適的合成路線。并通過各種分析方法確證其結(jié)構(gòu)。 方法：(1)由林可霉素鹽酸鹽為原料經(jīng)過縮合、醚化、水解、成鹽、重結(jié)晶五步反應(yīng)合成林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚鹽酸鹽。由林可霉素鹽酸鹽為原料經(jīng)過Vilsmeier反應(yīng)合成克林霉素，再經(jīng)過縮合、醚化、水解、成鹽、重結(jié)晶五步反應(yīng)合成克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚。林可霉素(克林霉素)先與氯化

2、亞砜發(fā)生縮合反應(yīng)，保護吡喃糖3,4-羥基；在中性條件下與甲氧基乙氧基甲基氯反應(yīng)；再在稀堿中水解；最后在丙酮和水中重結(jié)晶得到林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚(克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚)。并用正交設(shè)計實驗對反應(yīng)路線進行優(yōu)化。(2)對終產(chǎn)物用紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜等進行結(jié)構(gòu)確證。(3)用HPLC法分別測定藥物在辛醇和水體系中兩相的濃度，以公式P=C<,0>／C<,w>計算其分配系數(shù)。(4)利用抗生素在瓊脂培養(yǎng)基內(nèi)的擴散作用，比

3、較對照品克林霉素與供試品林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚和克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚鹽酸鹽對接種的試驗菌藤黃八疊球菌產(chǎn)生抑菌圈大小，以測定供試品的效價。 結(jié)果與結(jié)論： 1．合成甲氧基乙氧基甲基氯(MEMC1)，最佳的合成條件為：(1)醛醚的摩爾比為1:1.1；(2)反應(yīng)溫度為15℃；(3)采用氯仿作萃取劑；(4)保溫反應(yīng)時間為6.0h。收率為95％。 2．成功合成兩個新化合物克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚

4、和林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚。 3．由林可霉素鹽酸鹽為原料經(jīng)過Vilsmeier反應(yīng)合成克林霉素，收率為86％比文獻提高18％；克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚的醚化反應(yīng)的最佳工藝條件：原料與MEMCl投料比(1：1.25)，反應(yīng)時間(2.Oh)，反應(yīng)溫度(25℃)。 4.得到林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚鹽酸鹽，克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚的分配系數(shù)(LogP)分別為2.54，3.12。 5.得