β-Arrestin調(diào)控Toll樣受體-白介素1體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo).pdf

1、Toll樣受體-白介素1受體(TLR-IL-1R)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于宿主的免疫應(yīng)答是很重要的，但是TLR-IL-1R過度或者不適當(dāng)?shù)募せ疃紩C體造成損害，因此TLR-IL-1R信號必須被很精細地調(diào)控。腫瘤壞死因子受體活化因6(TRAF6)是介導(dǎo)TLR-IL-1R信號傳遞的重要分子，并導(dǎo)致下游的轉(zhuǎn)錄因子核因子-кB(NF-кB)和激活蛋白-1(AP-1)的激活，這兩種轉(zhuǎn)錄因子能夠激活天然免疫反應(yīng)。β抑制蛋白(β-arrestin)是一類多功能

2、的蛋白，其經(jīng)典的功能是介導(dǎo)細胞膜表面各種類型受體的脫敏和內(nèi)吞。除此以外，β-arrestin還可以結(jié)合其它信號分子，調(diào)節(jié)后者的磷酸化、泛素化或者細胞內(nèi)定位等等，從而調(diào)控相應(yīng)的信號通路。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在TLR-IL-1R信號激活下β-arrestin可以直接結(jié)合TRAF6。β-Arrestin結(jié)合TRAF6后，可以抑制TRAF6的泛素化和寡聚化，以及下游NF-кB和AP-1的激活。在脂多糖(LPS)的刺激下，缺失β-arrestinl和

3、β-arrestin2的小鼠成纖維細胞中TRAF6的自身泛素化、NF-кB抑制蛋白激酶(IKK)活性和有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)活性都較野生型細胞增強。在多種致病分子的刺激下，缺失β-arrestin2的小鼠巨噬細胞能夠比對照野生型細胞產(chǎn)生更多的炎癥因子。缺失β-arrestin2的小鼠，用內(nèi)毒素刺激后，也比對照野生型小鼠產(chǎn)生更多的炎癥因子，且對內(nèi)毒素休克更為敏感。因此，通過調(diào)控TLR-IL-1R信號通路，β-arrestin