應(yīng)用暴露相關(guān)的劑量估算模型(ERDEM)為苯并(a)芘構(gòu)建人體PBPK-PD模型的研究.pdf

1、目前，因環(huán)境污染及吸煙等因素導(dǎo)致肺癌的發(fā)病呈逐年上升的態(tài)勢(shì)。吸煙作為首要致癌原因已被證實(shí)。吸煙產(chǎn)生的煙焦油中主要有毒物質(zhì)是苯并芘等多環(huán)芳烴化合物，其中苯并芘具有較強(qiáng)的致癌作用，它通過共價(jià)鍵結(jié)合或者氧化反應(yīng)，造成DNA不可逆的損傷。早在1933年，英國學(xué)者就從煤焦油中分離出苯并芘（B(a)P），并成功誘發(fā)出小鼠皮膚癌使得B(a)P成為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的環(huán)境化學(xué)致癌物。并在1983年由國際癌癥機(jī)構(gòu)將其確認(rèn)為環(huán)境致癌物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，B(a)P對(duì)

2、局部或全身都有致癌作用；流行病學(xué)研究也表明，B(a)P可以通過皮膚、呼吸道、消化道等多種途徑被人體吸收，且能夠誘發(fā)皮膚癌，肺癌，直腸癌，胃癌，膀胱癌等。除致癌外，B(a)P還具有致畸，致突變作用。而B[a]P本身并無致癌活性,必須在體內(nèi)活化代謝后生成終致癌物，如反式二羥環(huán)氧苯并芘(anti-benzo[a]py rene trans-7,8-di hydrodio l-9,10-epoxide,anti-BPDE)等才具有致癌活性。

3、r>　　目前我國人群吸煙狀態(tài)仍處于較高水平，成年人群總吸煙率為27.3％，男性為59.7%，女性為3.8%。這將帶來很多危險(xiǎn)因素，這也是我國肺癌發(fā)病率及死亡率居高不下，且逐年上升的原因。
　　鑒于B(a)P對(duì)人類的危害性，人們對(duì)苯并芘的暴露量與各種癌癥相關(guān)性的關(guān)注度日趨升高。這幾十年來已經(jīng)有大量的研究報(bào)道了苯并芘暴露與肺癌的相關(guān)性數(shù)據(jù)。B(a)P的終致癌物質(zhì)BPDE的檢測(cè)方法的研究也日漸增加。目前絕大部分的研究都是著重于檢測(cè)BPD

4、E的DNA、蛋白加合物或BPDE加合物的水解產(chǎn)物進(jìn)行定性、定量分析或通過細(xì)胞學(xué)來測(cè)定BPDE的量。但這些方法前處理步驟繁多,且BPDE加合物的回收率低。因此研究結(jié)果不理想。所以本研究考慮，如果能夠選擇直接檢測(cè)BPDE，不僅簡(jiǎn)單易行，還可以提供個(gè)體內(nèi)劑量變化。用內(nèi)劑量來代替暴露量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更有說服力和準(zhǔn)確性。但是考慮到人體試驗(yàn)涉及倫理及有害性問題，有毒物質(zhì)苯并芘吸收、分布、代謝試驗(yàn)不能夠在人體進(jìn)行。因此我們考慮可以使用計(jì)算機(jī)軟件模型來代

5、替人體試驗(yàn)進(jìn)行模擬人體轉(zhuǎn)化過程，從而更直接的通過內(nèi)劑量來反應(yīng)吸煙量與發(fā)生肺癌的關(guān)系。從倫理學(xué)的角度,人們希望醫(yī)學(xué)研究中能夠減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量,減輕臨床試驗(yàn)中人體試驗(yàn)對(duì)象不必要的痛苦,因此,數(shù)學(xué)模型所發(fā)揮的作用已經(jīng)受到高度重視。
　　生理藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模型是數(shù)學(xué)模型中對(duì)化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)吸收、分布、排泄和貯存的描述模型。近些年廣泛應(yīng)用于描述暴露于環(huán)境化學(xué)物所帶來的內(nèi)劑量。利用PBPK模型可以評(píng)估、估算和預(yù)測(cè)毒理學(xué)相關(guān)劑量。PBP

6、K模型涉及到了人體內(nèi)多個(gè)房室內(nèi)物質(zhì)代謝的微分方程,但求解代數(shù)方程組獲得內(nèi)暴露的近似值的計(jì)算過程較為復(fù)雜。因此研究人員通常采用編程的方法來實(shí)現(xiàn)PBPK模型的計(jì)算。本研究使用的暴露相關(guān)劑量估算模型(ERDEM)是由美國國家暴露研究實(shí)驗(yàn)室(NERL)開發(fā)的PBPK模擬系統(tǒng),該軟件以ACSL語言為基礎(chǔ),可以通過選擇與構(gòu)建需要模擬的房室,輸入各種生理及代謝參數(shù),來實(shí)現(xiàn)有毒物質(zhì)在體內(nèi)的代謝模擬。
　　ERDEM的數(shù)據(jù)庫中包含了研究人員根據(jù)流行

7、病學(xué)調(diào)查或毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)而構(gòu)建,
　　并得到了廣泛認(rèn)可的各類毒物及其代謝產(chǎn)物的PBPK模型。模型測(cè)試系統(tǒng)設(shè)計(jì)了三種暴露途徑,吸入、攝取和皮膚,以及八條進(jìn)入“電子模擬”測(cè)試系統(tǒng)的路線。根據(jù)指令利用Windows繪圖界面和相關(guān)數(shù)據(jù)庫,輸入、編輯、報(bào)告和輸出模擬的生理信息數(shù)據(jù)集。同時(shí)該軟件還支持新的PBPK模型的建立,以此來解決特定的問題。本研究中我們將建立新的苯并芘暴露模型來解決苯并芘暴露量與內(nèi)劑量變化的問題。并通過劑量反應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)來