神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1及其受體基因多態(tài)性與心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的:
　　神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)及其受體(ErbB)是心臟內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，不僅參與胚胎心臟的發(fā)育，也在維持成年心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮重要作用，當(dāng)心臟遇到各種病理性或生理性刺激時(shí)，該傳導(dǎo)通路使心臟做出適應(yīng)性變化?；A(chǔ)研究顯示，NRG-1/ErbB基因缺陷的大鼠心臟可出現(xiàn)類似擴(kuò)張性心肌病的表現(xiàn)，心肌細(xì)胞也更易受到蒽環(huán)類藥物毒性的影響，出現(xiàn)心肌纖維排列異常的表現(xiàn)。我中心進(jìn)行的臨床研究也顯示注射用重組人NRG-1(r

2、hNRG-1)用于治療慢性心力衰竭（心衰）具有臨床獲益?；贜RG-1/ErbB傳導(dǎo)通路可能參與心衰的發(fā)病機(jī)制，本研究假設(shè)NRG-1及其受體ErbB2/ErbB4基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能影響射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(HF-REF)的發(fā)病易感性及預(yù)后，采用病例-對(duì)照研究的方法探討NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多態(tài)性與HF-REF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。
　　方法:
　　入選我院2009年3月至2014年4月收治的56

3、9例漢族HF-REF患者和682例年齡性別種族匹配的對(duì)照人群。收集研究對(duì)象的臨床資料，并對(duì)HF-REF患者進(jìn)行終點(diǎn)事件隨訪。依據(jù)國際人類基因組單體型圖計(jì)劃(HapMap)和美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)數(shù)據(jù)庫挑選了中國人NRG-1/ErbB2/ErbB4基因中最小等位基因頻率(minor allele frequency MAF)＞0.05的功能性tagSNP位點(diǎn)。基于MassARRAY系統(tǒng)平臺(tái)采用iPLEX SNP基因分型技術(shù)，

4、在HF-REF患者與對(duì)照組人群中對(duì)NRG-1/ErbB2/ErbB4系統(tǒng)入選的13個(gè)SNP進(jìn)行基因分型，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多態(tài)性是否與HF-REF存在臨床關(guān)聯(lián)。
　　結(jié)果:
　　與對(duì)照組相比，HF-REF患者的ErbB4基因共有4個(gè)SNP位點(diǎn)等位基因分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中心衰組rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G頻率明顯低于對(duì)照組(33.7％ vs37.7％，

5、P=0.039;44.5％ vs49.9％，P=0.007)，而rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C頻率明顯高于對(duì)照組(33.4％ vs28.6％，P=0.014;26.8％ vs22.1％, P=0.005)。
　　Logistic回歸分析顯示rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G位點(diǎn)降低HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(分別為比值比[OR]=0.84，95％ CI:0.71-0.99

6、，P=0.039;OR=0.80，95％ CI:0.69-0.94，P=0.007); rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(分別為OR=1.25，95％ CI:1.05-1.50，P=0.014;OR=1.30，95％ CI:1.08-1.56，P=0.005)。調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓病史和尿酸等危險(xiǎn)因素后，rs10932374、rs1595064、rs13

7、003941仍與HF-REF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而rs1595065則不再顯示影響HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.26，95％ CI:0.98-1.62; P=0.069)。
　　分別在顯性遺傳模型、隱性遺傳模型及加性遺傳模型下分析NRG-1/ErbB2/ErbB4三個(gè)基因的目標(biāo)SNP位點(diǎn)基因型分布及其對(duì)HF-REF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果顯示只有ErbB4基因的rs10932374、rs1595064、rs13003941及rs1595

8、065這4個(gè)SNP位點(diǎn)與HF-REF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。在顯性遺傳模型下，rs13003941的TT+TG基因型和rs1595065的CC+CT基因型增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.41，95％CI:1.11-1.78，P=0.004; OR=1.49，95％CI:1.19-1.87，P=0.000)。在隱性遺傳模型下，rs10932374的AA基因型和rs1595064的GG基因型降低HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.64,95％C

9、I:0.46-0.90, P=0.009;OR=0.63,95％ CI:0.48-0.83, P=0.001)。在加性遺傳模型下，rs13003941的TT和TG基因型、rs1595065的CC和CT基因型增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.25，95％CI:1.05-1.50，P=0.013; OR=1.32，95％CI:1.09-1.60，P=0.004); rs10932374的AA和AG基因型、rs1595064的GG和GC基

10、因型降低HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.85，95％ CI:0.72-0.99，P=0.042; OR=0.81，95％ CI.0.69-0.94, P=0.007)。
　　單體型分析亦顯示ErbB4基因的5個(gè)SNP構(gòu)建的AGGTT單體型最常見（SNP構(gòu)建順序:rs10932374-rs13003941-rs1595064-rs1595065-rs3748960），在心衰組和對(duì)照組間分布有差異(33％ vs37％，P=0.045

11、，Psim=0.037)。以該單體型為參照，單體型GGCCT增加HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.35，95％ CI:1.06-1.70，P=0.014)，經(jīng)年齡、性別校正后仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.013)。SNP位點(diǎn)rs13003941的T等位基因還與HF-REF患者左室舒張末內(nèi)徑增大相關(guān)（顯性遺傳模型，P=0.014;加性遺傳模型，P=0.048），并且增加HF-REF患者的全因死亡(調(diào)整的相對(duì)危險(xiǎn)度[RR]=1.48，95％CI:

12、1.01-2.18，P=0.045)及心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整的RR=1.56，95％ CI:1.04-2.33，P=0.03)。生物信息學(xué)分析顯示rs13003941的T等位基因和rs1595065的C等位基因與野生型等位基因相比，在結(jié)合miRNA方面存在差異，可能影響miRNA結(jié)合位點(diǎn)的活性。NRG-1和ErbB2基因多態(tài)性與HF-REF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后未顯示明顯相關(guān)。
　　結(jié)論:
　　在NRG-1/ErbB2/ErbB