基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的致病基因檢測(cè)研究.pdf

1、隨著高通量生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展與生物信息學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的互作組學(xué)數(shù)據(jù)開(kāi)始出現(xiàn)，為構(gòu)建生物網(wǎng)絡(luò)從系統(tǒng)角度認(rèn)識(shí)生物體復(fù)雜功能提供了機(jī)遇。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)的分析，較好闡釋了部分生命現(xiàn)象，揭示了一些疾病的發(fā)病機(jī)理，對(duì)致病基因檢測(cè)、分子診斷、蛋白復(fù)合物挖掘等策略的設(shè)計(jì)有重要的指導(dǎo)意義。
　　作為生物信息學(xué)的一項(xiàng)重要任務(wù)，致病基因檢測(cè)旨在基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、機(jī)器學(xué)習(xí)等理論，利用已知的基因與疾病關(guān)聯(lián)及組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)潛在的致病基因，從

2、而便于生物醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。致病基因檢測(cè)通常尋找與己知致病基因功能最相似的候選基因，而在生物網(wǎng)絡(luò)中大分子間的拓?fù)湎嚓P(guān)性可反映其功能相似性。因而，經(jīng)典假設(shè)“致病基因的鄰居很可能會(huì)導(dǎo)致相同或類似的疾病”備受推崇，被廣泛應(yīng)用于基于生物網(wǎng)絡(luò)的致病基因檢測(cè)研究。然而，這導(dǎo)致了大部分致病基因檢測(cè)方法僅能在已知致病蛋白的近鄰范圍內(nèi)搜索，并且很可能會(huì)將介數(shù)大的樞紐蛋白錯(cuò)誤識(shí)別為潛在致病蛋白。新機(jī)理的發(fā)現(xiàn)，或多種組學(xué)數(shù)據(jù)的有效融合，有望突破上述瓶頸。

3、
　　為此，本文考慮生物網(wǎng)絡(luò)中大分子間的類別差異，提出了多因素網(wǎng)絡(luò)模體（考慮節(jié)點(diǎn)類別的模體）的概念，通過(guò)分析蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（簡(jiǎn)稱為蛋白互作網(wǎng)絡(luò)），嘗試發(fā)現(xiàn)新機(jī)理，明確不同類別大分子間的拓?fù)潢P(guān)聯(lián)。進(jìn)而，基于新機(jī)理設(shè)計(jì)新型致病基因檢測(cè)策略，盡可能擴(kuò)大檢測(cè)范圍，提高準(zhǔn)確率。本研究的新發(fā)現(xiàn)有助于深入理解蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，并可為致病基因檢測(cè)提供新視野與新思路。論文的主要研究工作如下:
　　(1)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)建模及多因素網(wǎng)絡(luò)模體。采用多

4、子網(wǎng)復(fù)合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型描述蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，為后續(xù)章節(jié)的分析奠定基礎(chǔ);提出多因素網(wǎng)絡(luò)模體的概念，用以研究不同類別大分子間的拓?fù)潢P(guān)聯(lián)。
　　(2)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)模型的性質(zhì)分析。本文研究始于對(duì)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域熱點(diǎn)問(wèn)題“致病基因編碼蛋白（簡(jiǎn)稱為致病蛋白）的拓?fù)涞匚皇欠褫^高”的探討。針對(duì)已有研究的不足，選用持家基因作為必需基因，以必需基因編碼蛋白（簡(jiǎn)稱為必需蛋白）為參考，利用度中心性、尼核分解、平均路徑、1NX和2NX等指標(biāo)對(duì)比分析了蛋白互作

5、網(wǎng)絡(luò)中致病蛋白與其他基因編碼蛋白（簡(jiǎn)稱為其他蛋白）的拓?fù)洳町悺?shí)證分析表明，與其他蛋白相比，致病蛋白的拓?fù)涞匚惠^高，且距網(wǎng)絡(luò)中心較近。進(jìn)而，采用基因分類策略，抽取新拓?fù)湫再|(zhì)作為分類器特征，有效提升了致病基因的檢測(cè)效果。
　　(3)致病基因與必需基因關(guān)聯(lián)關(guān)系分析。一些研究指出，如果致病蛋白的拓?fù)涞匚惠^高，在致病基因突變時(shí)很可能會(huì)對(duì)生命系統(tǒng)造成巨大損害。為了探討致病蛋白拓?fù)涞匚惠^高的合理性，定義了一種多因素網(wǎng)絡(luò)模體rnXi，對(duì)比分析了

6、致病蛋白和其他蛋白鄰居中必需蛋白的比例。實(shí)證分析表明，與其他蛋白相比，致病蛋白鄰居中必需蛋白的比例明顯偏低，這說(shuō)明致病蛋白與必需蛋白的拓?fù)潢P(guān)聯(lián)較少。并且，采用基因表達(dá)微陣列數(shù)據(jù)分析了致病基因與必需基因的功能關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與其他基因相比，致病基因與必需基因的共表達(dá)更弱。此外，還發(fā)現(xiàn)距致病蛋白較遠(yuǎn)的區(qū)域也存在一定比例的致病蛋白。進(jìn)而，采用基因分類策略，抽取新拓?fù)湫再|(zhì)作為分類器特征，有效提升了致病基因的檢測(cè)效果。
　　(4)基于蛋