胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型及多組學(xué)生存預(yù)測(cè)模型構(gòu)建.pdf

1、胃癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一。我國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率及死亡率均占所有惡性腫瘤的第二位，給我國(guó)帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。由于胃癌早期發(fā)現(xiàn)較為困難，大量患者診斷時(shí)已是晚期，即使對(duì)其進(jìn)行以姑息手術(shù)為主的綜合治療，多數(shù)患者依然會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。而對(duì)于早期的胃癌患者，可以施行根治性手術(shù)切除為主的治療方法，且預(yù)后良好。因此，胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷對(duì)于提高患者的預(yù)后狀況意義重大。建立胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)胃癌高危人群輔以常規(guī)胃鏡檢查等方法

2、，以實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌的早發(fā)現(xiàn)和早診斷，將大大改善胃癌患者的預(yù)后。與此同時(shí)，對(duì)于胃癌患者建立胃癌預(yù)后評(píng)估模型，從而指導(dǎo)臨床治療方案，也將利于提高胃癌患者的預(yù)后，有效改善胃癌患者的生活質(zhì)量。
　　胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段的生物學(xué)過程，遺傳因素在胃癌的發(fā)病機(jī)制中起到了至關(guān)重要的作用。目前，基于全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociation study，GWAS)等方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)十個(gè)與胃癌易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)

3、（single-nucleotide polymorphism，SNP）?；谖赴┻z傳易感性的研究成果，建立胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)于篩查胃癌高危人群，實(shí)現(xiàn)胃癌患者的早診早治，改善胃癌患者的總體生存情況有著非常重要的意義。胃癌患者的預(yù)后是影響患者生存質(zhì)量及醫(yī)生選擇治療方案的重要依據(jù)。目前在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用臨床指標(biāo)對(duì)腫瘤患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)已經(jīng)很普遍，而高維分子學(xué)指標(biāo)的應(yīng)用卻很少。聯(lián)合使用臨床指標(biāo)與分子學(xué)指標(biāo)將有效提高預(yù)測(cè)模型的適用性和準(zhǔn)確性

4、。
　　本研究將基于現(xiàn)有的胃癌遺傳易感性位點(diǎn)，采用不同的方法，嘗試建立胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型;同時(shí)，聯(lián)合臨床變量及多組學(xué)數(shù)據(jù)，采用不同的策略，進(jìn)行胃癌多組學(xué)的生存分析，為胃癌預(yù)后判斷提供參考。
　　第一部分基于全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建
　　背景:胃癌是我國(guó)消化系統(tǒng)第一大腫瘤，嚴(yán)重威脅著人民的生命健康。對(duì)于早期的胃癌患者，可以施行根治性手術(shù)切除為主的治療方法，且預(yù)后良好。而對(duì)于中晚期胃癌患者，

5、多數(shù)患者無法手術(shù)或只能采用姑息手術(shù)，并聯(lián)合化學(xué)治療和放射治療，預(yù)后較差。胃癌起病隱匿，待患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)多數(shù)已發(fā)展為中晚期。近年來，盡管胃癌的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但胃癌的早期診斷仍然不如人意。根據(jù)胃癌遺傳易感性位點(diǎn)，建立胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)于篩查胃癌高危人群，實(shí)現(xiàn)胃癌的早診早治，改善胃癌患者預(yù)后及提高生存質(zhì)量有著重要的意義。
　　方法:采用病例-對(duì)照的研究方法，結(jié)合既往報(bào)道的胃癌易感性SNPs位點(diǎn)，使用中國(guó)人群dbGaP(the

6、 Database of Genotypes and Phenotypes)胃癌GWAS數(shù)據(jù)，采用sGRS(simple genetic risk score)、wGRS(weighted genetic risk score)、1GRS(Lasso genetic risk score)和dGRS(doubly weighted genetic risk score)四種遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，建立胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并在本課題組胃癌GWAS

7、數(shù)據(jù)中對(duì)模型預(yù)測(cè)效果進(jìn)行了外部獨(dú)立樣本的驗(yàn)證。使用AUC（area under the curve）、凈重分類指數(shù)（net reclassification improvement，NRI）和整體鑒別指數(shù)（integrateddiscrimination improvement，IDI）對(duì)模型預(yù)測(cè)效果進(jìn)行評(píng)估。
　　結(jié)果:分別以四種模型中遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最低的一組為參比組，sGRS≥12組，相對(duì)危險(xiǎn)度為5.32; wGRS＞P75組，

8、相對(duì)危險(xiǎn)度為3.28;1GRS＞P75組，相對(duì)危險(xiǎn)度為3.51;dGRS＞ P75組，相對(duì)危險(xiǎn)度為3.71，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四種模型中，dGRS模型具有最大的AUC(0.647，95％ CI:0.629-0.666)，且NRI和IDI較其他模型均有提高。該結(jié)果在本課題組驗(yàn)證數(shù)據(jù)中得到驗(yàn)證。
　　結(jié)論:四種遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)胃癌患者均有一定的區(qū)分力，且dGRS模型對(duì)胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)具有最優(yōu)的預(yù)測(cè)效果。
　　第二部分基于多組學(xué)的

9、胃癌生存預(yù)測(cè)模型構(gòu)建
　　背景:具有相同臨床及組織病理學(xué)特征的胃癌患者其預(yù)后可能存在很大差別，提示胃癌患者可能有很多的未知的信息隱藏在分子學(xué)指標(biāo)當(dāng)中，如:遺傳變異、基因表達(dá)和甲基化狀態(tài)等。研究表明，整合臨床變量和組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合模型其預(yù)測(cè)效果往往優(yōu)于單獨(dú)使用臨床變量或單獨(dú)使用組學(xué)數(shù)據(jù)的模型。但是，臨床數(shù)據(jù)通常為低維數(shù)據(jù)，而組學(xué)數(shù)據(jù)多為高維數(shù)據(jù)，由于兩者維度差別較大，他們往往不能根據(jù)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果直接合并。
　　方法:首先將下

10、載的TCGA(The Cancer Genome Alats)胃癌數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，樣本例數(shù)比例為2∶1。篩選TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中與胃癌生存相關(guān)的臨床信息、差異表達(dá)基因和甲基化位點(diǎn)，然后使用直接合并（模型1）、逐步回歸（模型2）、臨床殘差（模型3）及主成分分析（模型4a和4b）策略建立胃癌生存預(yù)測(cè)模型，并通過IBS評(píng)分（integrated Brier score）及一致性指數(shù)(Harrell's concordance

11、index，C-index)評(píng)估模型預(yù)測(cè)效果。
　　結(jié)果:在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，模型1和模型2的IBS評(píng)分顯著低于臨床預(yù)測(cè)模型，且C-index指數(shù)顯著高于臨床預(yù)測(cè)模型(P＜0.001)，然而在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，模型1和模型2未得到相似結(jié)果。模型3與臨床預(yù)測(cè)模型相比，無論在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，還是在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，其IBS評(píng)分均顯著高于臨床預(yù)測(cè)模型(P＜0.01)，其C-index指數(shù)顯著低于臨床預(yù)測(cè)模型(P＜0.01)。模型4a與模型4b預(yù)測(cè)效果