腫瘤相關(guān)巨噬細胞對非小細胞肺癌多藥耐藥蛋白表達的影響.pdf

1、背景:肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，其死亡率位居全世界癌癥死亡之首，且其發(fā)病率與死亡率在我國仍舊逐年上升。非小細胞肺癌(Non-small cell lungcancer，NSCLC)占全部肺癌的80％以上，手術(shù)是其早期治療的主要方法，但因其發(fā)病隱匿，早期診斷較為困難，85％以上的患者在確診時已發(fā)展為中晚期肺癌，從而喪失了根治性手術(shù)治療的機會。化療是肺癌綜合治療的重要措施，尤其在中晚期NSCLC的綜合治療中占據(jù)著關(guān)鍵地位。化療藥物雖能在

2、一定程度上抑制肺癌細胞的生長，但部分患者在化療后仍出現(xiàn)了復發(fā)和轉(zhuǎn)移，造成這種現(xiàn)象的主要原因可能是腫瘤多藥耐藥(Multidrug Resistance，MDR)的產(chǎn)生。目前已有許多學者針對MDR進行了大量研究，證實其產(chǎn)生機制紛繁復雜，可簡單歸納為4類:①藥物轉(zhuǎn)運引起的耐藥;②藥物代謝引起的耐藥;③酶介導的耐藥;④凋亡耐受導致的耐藥。然而，上述研究大多基于腫瘤自身的MDR基因、蛋白、相關(guān)酶系統(tǒng)。近年來，隨著腫瘤微環(huán)境學說的不斷發(fā)展，研究者

3、們對MDR的研究不再局限于腫瘤細胞本身，而認為其與腫瘤微環(huán)境密不可分。有學者在對腫瘤間質(zhì)中的巨噬細胞即腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor associated macrophage，TAM)的研究中發(fā)現(xiàn)，TAM可能在腫瘤化療耐藥中發(fā)揮重要作用，但關(guān)于TAM對NSCLC化療耐藥的影響，目前卻鮮有報道。近年來，眾多研究證實:CD68，可以標記巨噬細胞。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，多藥耐藥蛋白(MDR-1)與肺癌化療耐藥之間存在明確相關(guān)性，可以此來作為肺癌耐

4、藥的標記。此外，活化的TAM可以分泌腫瘤壞死因子(TNF-α)蛋白，故肺癌間質(zhì)中的TNF-α可用于標記活化的TAM。因此我們應用上述標記物來初步探討TAM對NSCLC化療耐藥的影響，這不僅可能為肺癌耐藥的治療提供新靶點，而且還能為有效防止或逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥提供新的治療思路和理論依據(jù)。
　　目的:本研究旨在初探TAM對NSCLC化療耐藥的影響。
　　方法:對71例NSCLC組織標本，應用免疫組化S-P技術(shù)檢測肺癌間質(zhì)中CD68標記

5、的巨噬細胞計數(shù)和TNF-α蛋白的表達，同時檢測肺癌細胞TNF-α和MDR-1蛋白的表達，并與其中25例癌旁肺組織中的表達進行比較。分析三者的表達情況、相關(guān)性及其臨床意義。
　　結(jié)果:1.肺癌間質(zhì)中CD68陽性細胞數(shù)為74.0±3.4，顯著高于癌旁肺組織間質(zhì)中的14.7±1.1(P＜0.05);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組為76.7±4.9，顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的69.7±4.2(F=4.353，P＜0.05);低分化腺癌組為82.9±6.5，顯

6、著高于高-中分化腺癌組的66.9±4.3(F=4.204，P＜0.05);腫瘤侵及胸膜組為75.8±4.4，顯著高于未侵及胸膜組的69.3±4.4(F=4.311，P＜0.05);但CD68陽性細胞數(shù)與患者的性別、年齡、吸煙狀況、病理類型及化療與否無顯著相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。
　　2.肺癌細胞TNF-α蛋白陽性表達率為77.5％，顯著高于癌旁肺組織中的36％(P＜0.05)，但與患者的性別、年齡、吸煙狀況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、病理

7、類型、分化程度、是否侵及胸膜及化療與否無顯著相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。
　　3.肺癌間質(zhì)中TNF-α蛋白陽性表達率為69.0％，顯著高于癌旁肺組織中的36％(P＜0.05);低分化腺癌組為85.2％，顯著高于高-中分化腺癌組的50.0％(P＜0.05);但與患者的性別、年齡、吸煙狀況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、病理類型、是否侵及胸膜及化療與否無顯著相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。
　　4.肺癌細胞MDR-1蛋白陽性表達率為45.1％，顯著高

8、于癌旁肺支氣管上皮細胞的12％(P＜0.05)，但與患者的性別、年齡、吸煙狀況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、病理類型、分化程度、是否侵及胸膜及化療與否無顯著相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。
　　5.肺癌間質(zhì)中CD68陽性細胞數(shù)與癌細胞MDR-1蛋白表達無顯著相關(guān)關(guān)系(P＞0.05，r=0.215)。
　　6.MDR-1蛋白陽性表達的NSCLC中，肺癌間質(zhì)中TNF-α蛋白陽性表達率為81.3％(26/32)，顯著高于MDR-1蛋白陰性表達中的5

9、9.0％(23/39)，且Pearson相關(guān)性分析，肺癌間質(zhì)中TNF-α蛋白表達與癌細胞MDR-1蛋白表達顯著正相關(guān)(P＜0.05, r=0.240)。
　　7.MDR-1蛋白陽性表達的NSCLC中，癌細胞TNF-α蛋白陽性表達率為65.6％(21/32)，顯著低于MDR-1蛋白陰性表達中的87.2％(34/39)，且Pearson相關(guān)性分析，癌細胞TNF-α蛋白表達與MDR-1蛋白表達顯著負相關(guān)(P＜0.05，r=-0.257)