系統(tǒng)性紅斑狼瘡早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化隊(duì)列研究及機(jī)制初探.pdf

1、目的:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種可累及多個(gè)臟器的自身免疫性疾病，中國(guó)擁有全球最大的SLE患者群。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示SLE患病率為70/100，000，女性患病率達(dá)到113/100，000，按照2013年中國(guó)人口總數(shù)約13.8億計(jì)算，中國(guó)SLE人數(shù)將近100萬(wàn)。SLE患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的現(xiàn)象已被公認(rèn)，歐美國(guó)家相繼建立前瞻性隊(duì)列來(lái)研究SLE動(dòng)脈粥樣硬化情況，通過(guò)探索SLE合并動(dòng)

2、脈粥樣硬化的自然病程及機(jī)制，為臨床干預(yù)提供證據(jù)。中國(guó)SLE診治注冊(cè)平臺(tái)（Chinese SLE Treatment and Research group CSTAR）的建立為研究國(guó)內(nèi)SLE患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化提供了重大支持。另外，SLE患者HDL的保護(hù)心血管功能受損，甚至逆轉(zhuǎn)為致炎性HDL(piHDL)。HDL的功能轉(zhuǎn)變與其功能蛋白組成的改變密切相關(guān)。
　　方法:
　　多中心隊(duì)列研究:所有患者知情同意后，在CSTAR平臺(tái)上完

3、成注冊(cè)。利用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)采集工具現(xiàn)場(chǎng)收集所有患者數(shù)據(jù)，包括傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素，SLE相關(guān)因素及心血管事件等資料，當(dāng)日完成采血及化驗(yàn)檢查，檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness CIMT)及頸動(dòng)脈斑塊。所有研究中心按照統(tǒng)一流程完成患者評(píng)估及數(shù)據(jù)錄入。在橫斷面研究基礎(chǔ)上對(duì)SLE患者隨診1年，并每3個(gè)月電話(huà)或者門(mén)診隨診一次，主要采集數(shù)據(jù)包括隨訪(fǎng)1年時(shí)的傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素，SLE相關(guān)危險(xiǎn)因素

4、及心血管事件，復(fù)查CIMT及頸動(dòng)脈斑塊。利用SAS軟件分析SLE患者:①傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患病率，知曉率，治療率及控制率。②基線(xiàn)時(shí)臨床心血管疾病的患病率。③基線(xiàn)時(shí)CIMT和頸動(dòng)脈斑塊分布及相關(guān)危險(xiǎn)因素。④隨訪(fǎng)1年時(shí)SLE新發(fā)心血管疾病，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化及新發(fā)頸動(dòng)脈斑塊情況，并分析SLE患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　單中心病例對(duì)照及縱向研究:納入北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)沃行腟LE患者，完成踝臂-脈搏波傳導(dǎo)速度（Brachi

5、al Ankle Pulse Wave Velelocity baPWV）測(cè)定，評(píng)估患者動(dòng)脈僵硬度分布情況。①在原有隊(duì)列橫斷面資料基礎(chǔ)上，按照性別及年齡1∶1匹配健康查體人群（來(lái)自于北京協(xié)和醫(yī)院查體中心的志愿者人群），通過(guò)病例對(duì)照研究來(lái)探索SLE患者隨年齡增長(zhǎng)的動(dòng)脈僵硬度變化的特點(diǎn)，利用線(xiàn)性及非線(xiàn)性模型來(lái)分析年齡與動(dòng)脈僵硬度之間的關(guān)系，并比較SLE患者與一般人群動(dòng)脈僵硬度隨年齡增長(zhǎng)的差異，分析相關(guān)危險(xiǎn)因素。②在前瞻性隊(duì)列研究基礎(chǔ)上，納入

6、基線(xiàn)時(shí)中度以上疾病活動(dòng)（SLEDAI≥6）的SLE患者，隨訪(fǎng)1年疾病穩(wěn)定后患者的動(dòng)脈僵硬度，炎性標(biāo)志物及血脂譜變化情況，并分別分析炎性指標(biāo)與動(dòng)脈僵硬度及血脂譜的相關(guān)性。
　　基礎(chǔ)研究部分:患者自于前述巢氏隊(duì)列研究人群，并且從基線(xiàn)到隨訪(fǎng)1年的平均PWV下降百分?jǐn)?shù)大于5％。采用iTRAQ聯(lián)合LCMS/MS(Isobaric tags forrelative and absolute quantitation(iTRAQ) combin

7、ed with nano-flow liquidchromatography-tandem mass spectrometry(nano-LC-MS/MS))檢測(cè)HDL蛋白成分，使用MetaCore軟件對(duì)各組差異表達(dá)蛋白質(zhì)進(jìn)行基于GO(Gene Ontology)的生物學(xué)過(guò)程富集分析。采用Western blotting技術(shù)驗(yàn)證差異蛋白中的代表蛋白。
　　結(jié)果:
　　多中心隊(duì)列研究:基線(xiàn)入組SLE患者831例，中位數(shù)年齡為3

8、0歲(23-45)。387名患者(83.0％)到達(dá)1年隨訪(fǎng)時(shí)間并完成隨訪(fǎng)，其中完成1年頸動(dòng)脈超聲復(fù)查者為240人，死亡3人（0.36％，包括感染2例，肺動(dòng)脈高壓1例）。
　?、俑哐獕旱幕疾÷?，知曉率，控制率及達(dá)標(biāo)率分別為24.8％，49.0％，90％和68.1％。糖尿病的患病率，知曉率，控制率及達(dá)標(biāo)率9.0％，38.6％，55.2％及87.5％。血脂紊亂的患病率，知曉率，控制率及達(dá)標(biāo)率65.9％，5.5％，50％及26.7％。肥胖

9、的患病率，知曉率，控制率及達(dá)標(biāo)率20.5％，5.3％，33％及100％。
　?、谂R床心血管疾病比例為41例(4.9％)，其中冠心病患者為19例(2.3％)，腦卒中為18例(2.2％)，外周血管疾病為4例(0.5％)。logistic多元線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡及糖尿病是SLE發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　?、垲i動(dòng)脈內(nèi)膜增厚比例為23例(2.8％)。左側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜平均厚度0.59mm(SD，0.17)，右側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜平均厚

10、度為0.58mm(SD，0.17)。頸動(dòng)脈斑塊為41例(4.93％)。多元線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡，HDLC及絕經(jīng)是SLE發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
　　④隨診1年后，有2名(0.5％)患者發(fā)生了臨床心血管事件，有1例患者新發(fā)生斑塊(0.25％)。新發(fā)生內(nèi)膜增厚者2例(0.5％)。雙側(cè)頸動(dòng)脈平均增長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)為6.5％(SD，9.9％))。多元線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡，高血壓病史，SLE疾病活動(dòng)，ESR及使用環(huán)磷酰胺是SLE患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜

11、增長(zhǎng)的預(yù)測(cè)因子。
　　病例對(duì)照研究:各納入SLE患者165名及志愿者135例。與同年齡組人群比較，SLE患者平均baPWV水平明顯升高。SLE患者動(dòng)脈僵硬度隨年齡增長(zhǎng)的趨勢(shì)不同，baPWV在兩組人群各個(gè)年齡組間的增量之間均存在明顯差異。回歸分析發(fā)現(xiàn)，兩組人群的動(dòng)脈僵硬度隨年齡增長(zhǎng)的相關(guān)系數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多元線(xiàn)性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，年齡，平均動(dòng)脈壓，ESR，激素累積使用時(shí)間和SLEDAI與SLE患者baPWV水平相關(guān)。與社區(qū)人群比較，不

12、同年齡組SLE患者的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素明顯增加，表現(xiàn)為危險(xiǎn)因素早期暴露及隨年齡增長(zhǎng)暴露逐漸增加的現(xiàn)象。將SLE患者按照是否絕經(jīng)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)未絕經(jīng)女性SLE患者動(dòng)脈僵硬度增高與SLEDAI評(píng)分，血沉水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)。絕經(jīng)后動(dòng)脈僵硬度增高相關(guān)危險(xiǎn)因素為高血壓病史和糖皮質(zhì)激素使用時(shí)程。
　　單中心縱向研究:59名患者符合入組及排除標(biāo)準(zhǔn)，中位年齡為31歲。隨訪(fǎng)1年后的SLEDAI下降絕對(duì)值為6(4-10)，平均baPWV下降百分?jǐn)?shù)為5

13、.4％。與基線(xiàn)比較，SLE患者整體血脂譜明顯改善，表現(xiàn)為HDL-C水平升高15.5％，TG水平下降74.3％，TC/HDL-C比值下降17.6％。炎性標(biāo)志物下降與血脂譜及動(dòng)脈僵硬度之間存在相關(guān)性。ESR下降值與TC/HDL-C下降值，TG下降值及平均baPWV的下降值之間呈線(xiàn)性關(guān)系。SLEDAI下降值與平均baPWV下降百分?jǐn)?shù)之間存在明顯的線(xiàn)性關(guān)系?？刂苹祀s因素后，ESR下降值與TC/HDL-C下降值，TG下降值及平均baPWV下降值仍

14、然相關(guān)?？刂颇挲g及血壓因素后，SLEDAI下降值仍與平均baPWV下降值相關(guān)。
　　基礎(chǔ)研究部分:本實(shí)驗(yàn)中，我們收集了10名女性患者的血漿標(biāo)本，中位年齡為28歲。隨訪(fǎng)1年后患者的SLEDAI下降絕對(duì)值為9(3.0)，平均baPWV下降百分?jǐn)?shù)為15％。SLE疾病活動(dòng)期與緩解期計(jì)較，有24種HDL相關(guān)蛋白發(fā)生下調(diào)，23種HDL相關(guān)蛋白發(fā)生上調(diào)。多種與急性炎癥相關(guān)的蛋白豐度在疾病緩解后降低，其中包括apoA-4，apoC-3，脂多糖結(jié)合

15、蛋白，SAA1，SAA2和FIBA。隨著SLE患者疾病活動(dòng)度下降，SAA1下降62％，伴隨ESR下降74％，平均baPWV下降15％。另外谷胱甘肽過(guò)氧化物酶3(GPX3)及對(duì)氧磷酶1(PON1)出現(xiàn)上調(diào)或者上調(diào)的趨勢(shì)。
　　結(jié)論:
　?、俦狙芯吭贑STAR平臺(tái)基礎(chǔ)上描述了SLE患者傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患病率，知曉率，治療率及控制率以及臨床心血管疾病和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的現(xiàn)患率，提供了中國(guó)SLE患者的流行病學(xué)資料。
　?、陔S訪(fǎng)

16、研究描述了新發(fā)臨床心血管疾病和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率，并構(gòu)建了中國(guó)SLE患者CIMT增長(zhǎng)的預(yù)測(cè)模型。
　　③與一般人群比較，SLE患者比同齡人表現(xiàn)為動(dòng)脈硬化早期增高及明顯加速的現(xiàn)象。亞組分析發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期前及絕經(jīng)期后動(dòng)脈硬化增高的相關(guān)危險(xiǎn)因素不同，提示心血管受累病生機(jī)制在SLE不同病程階段存在差異。
　?、躍LE患者疾病活動(dòng)與血脂譜及動(dòng)脈僵硬度間存在正向關(guān)系。通過(guò)降低炎癥活動(dòng)，可明顯降低SLE患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。