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文檔簡介
1、研究背景和目的:癌高甲基化基因(HIC1)是一個腫瘤抑制基因,在人類多種腫瘤組織中,HIC1經(jīng)常出現(xiàn)表達缺失或啟動子區(qū)域高甲基化表觀遺傳修飾而表達沉默的現(xiàn)象,這通常預(yù)示著腫瘤的不良預(yù)后。然而,HIC1在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用沒有闡明,特別在調(diào)控胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移能力的分子機制方面沒有報道。在本研究中,我們主要探索HIC1表達水平對胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響以及分子機制研究,并最終為胰腺癌尋求有效的治療靶點奠定基礎(chǔ)。
實驗方法與材料:
2、我們收集了手術(shù)后切除的胰腺癌組織和幾種常見的胰腺癌細胞系,運用免疫印跡和定量PCR的方法檢測了HIC1的mRNA和蛋白表達水平。然后,我們通過對胰腺癌組織芯片免疫組化染色的方法,評估HIC1的表達與胰腺癌病理特征的關(guān)聯(lián),并全面統(tǒng)計分析了臨床病例資料,分析患者的生存與預(yù)后。進一步,我們通過過表達和RNAi干擾技術(shù),在體內(nèi)體外水平,探討HIC1的表達水平對胰腺癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響。最后,我們運用免疫共沉淀和激光共聚焦的技術(shù),確定了HIC
3、1與STAT3的相互作用,并通過雙熒光素酶報告基因技術(shù)和ChIP-PCR技術(shù),檢測HIC1對IL-6/STAT3信號通路的作用。
實驗結(jié)果:HIC1在胰腺癌組織和胰腺癌細胞系SW1990、ASPC-1、PANC-1、BXPC-3、MIAPACA-2中明顯表達下調(diào)或者沉默丟失。組織芯片顯示HIC1在腫瘤組織和癌旁組織中表達具有顯著性差異。HIC1的表達丟失與腫瘤的惡性程度和患者的不良預(yù)后明顯相關(guān)。體內(nèi)體外實驗證實,恢復(fù)HIC1的
4、表達能顯著抑制胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力,下調(diào) HIC1的表達能促進胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。HIC1與STAT3相互結(jié)合形成復(fù)合物,抑制STAT3轉(zhuǎn)錄活性,從而抑制 IL-6/STAT3信號通路下游靶基因c-Myc,VEGF,Cyclin D1,MMP2,MMP9的表達。
結(jié)論:HIC1是IL-6/STAT3信號通路的負性調(diào)節(jié)因子。HIC1抑制胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移主要與其抑制STAT3信號通路侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)關(guān)鍵基因(c-Myc、Cyclin D1
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