癡呆精神行為癥狀(BPSD)的治療隨訪及5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)(5-HTTLPR)多態(tài)性與阿爾茨海默病BPSD的相關(guān)性研究.pdf

1、研究目的：
　　探討阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆（VD）的臨床癥狀特點以及癡呆精神行為癥狀（BPSD）的影響因素；了解非典型抗精神病藥對癡呆精神行為癥狀的療效和安全性，以及對認知和生活功能的影響；探討APOE、5-HTTLPR/rs25531基因多態(tài)性與阿爾茨海默病BPSD的相關(guān)性。
　　研究方法：
　　臨床研究收集廣州市腦科醫(yī)院住院部、門診2013年1月-2014年12月具有BPSD的AD和VD患者。AD患者符合

2、美國國立神經(jīng)疾病與語言障礙和卒中研究所（NINCDS-ADRDA）制定的可能或很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。Hachinski缺血指數(shù)量表評分≤4分;VD患者符合美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(NINDS-AIREN)制定的可能或很可能VD診斷標(biāo)準(zhǔn),Hachinski缺血評分≥7分。將入組癡呆患者分成4組，其中3組分別使用奧氮平、喹硫平、利培酮治療，1組不使用抗精神病藥（對照組），可以合并促認知藥物。在基線期和治療后第

3、2、4、6、8、12、16周用神經(jīng)精神問卷（NPI）量表評定BPSD,比較4組的藥物療效；評估基線期和治療后2、4、12、16周簡明精神狀態(tài)量表（MMSE），比較4組認知功能變化；評估基線期和治療后16周ADL量表，比較4組日常生活能力變化；用副反應(yīng)量表(TESS)評定患者在治療期間出現(xiàn)的所有可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。實驗研究采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)（PCR-RFLP)測定APOE基因型和基因測序技術(shù)對5-HTTLPR

4、、rs25531進行位點檢測。5-HTTLPR是5-HTT啟動子上的43bp重復(fù)序列的插入或者缺失，形成了長(L)和短(S)兩種等位基因。rs25531是5-HTTLPR功能區(qū)上的一個單核苷酸多態(tài)性，與5-HTTLPR的轉(zhuǎn)運效率密切相關(guān)。rs25531上A-G的取代，使L,S形成四種等位基因LA、LG、SA、SG。根據(jù)5-HTTLPR/rs25531基因型在5-HTT表達中起的作用分為高度表達(LALA)，中度表達(LALG，LASA)

5、和低度表達(SASA，LGSA，LGLG)。高度表達用L’L’表示，中度表達用L’S’表示，低度表達用S’S’表示。分別檢測APOE、5-HTTLPR/rs25531基因多態(tài)性與AD精神行為癥狀的相關(guān)性。
　　研究結(jié)果：
　　1.VD患者病程[(2.33±1.90)年]明顯比AD患者的病程[(3.55±2.23)年]短，具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.015，P=0.003）。未發(fā)現(xiàn)AD患者和VD患者認知功能MMSE量表的總分、定向

6、力、注意力和計算力、語言能力差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但AD患者的延遲回憶得分（0.39±0.75）明顯低于VD患者得分（0.65±0.87）；未發(fā)現(xiàn)AD與VD患者的日常生活能力ADL量表總分、軀體生活自理(PSMS)得分、工具性日常生活能力（IADL）得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。VD患者易激惹發(fā)生頻率(88.4％)明顯高于AD患者(72%)（χ2=4.264,P=0.039）。VD患者抑郁發(fā)生頻率（46.5%）明顯高于AD患者（34.7%），但未達

7、到顯著性差異(P＞0.05)。AD患者淡漠發(fā)生頻率（62.7%）高于VD患者（44.2%），但未達到顯著性差異(P＞0.05)。AD的淡漠得分(3.88±3.91)明顯高于VD患者(2.21±3.17)，有顯著性差異（t=2.384,P=0.019）。
　　2.中度癡呆患者抑郁發(fā)生頻率（51.9%）明顯高于重度癡呆者（24.2%）(P=0.011)。淡漠、異常行為動作發(fā)生頻率及評分隨癡呆的嚴重程度增加而增高，輕度癡呆患者淡漠發(fā)生率

8、及評分明顯低于中重度患者（均P＜0.05），中度癡呆患者異常動作得分發(fā)生頻率及得分明顯低于重度癡呆患者(均P＜0.05)。
　　3.采用多重線性回歸分析得出，NPI評分主要受到MMSE評分和年齡的影響。其中MMSE評分和年齡的β值分別為-0.64和0.44。
　　4.基線期NPI評分奧氮平組（40.8±15.0）、喹硫平組（41.0±14.3）、利培酮組（30.7±14.0）明顯高于對照組（22.2±16.6），具有統(tǒng)計學(xué)意

9、義（均P＜0.05）；治療前后比較，發(fā)現(xiàn)奧氮平組、喹硫平組各訪視點NPI評分明顯低于基線期，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均為P≤0.001）；利培酮組在各訪視點的NPI評分明顯低于基線期，但除了第8周末NPI評分(16.1±10.0)與基線期(30.7±14.0)相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.79，P=0.021）外，其他各訪視點NPI評分與基線期相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；對照組各訪視點NPI評分均低于基線期，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)

10、意義(均P＞0.05)。此外，奧氮平、利培酮、喹硫平組在各個訪視點NPI評分與基線期相比的減分率明顯高于對照組，但除了在第4周末奧氮平組、喹硫平組NPI減分率與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均為P＜0.001）以及第6、8、16周末奧氮平組NPI減分率與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）外，其他各訪視點四組之間減分率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。此外，奧氮平、利培酮、喹硫平三組在各訪視點的NPI評分減分率比較，差異均沒

11、有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。
　　5.基線期MMSE評分奧氮平組（9.7±6.6）、利培酮組（9.2±5.1）、喹硫平組（9.1±4.7）明顯低于對照組（13.0±6.3），具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。而奧氮平組、利培酮組、喹硫平組基線期MMSE評分無顯著性差異（P＞0.05）。治療前后相比，各組各訪視點MMSE評分與基線期相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。
　　6.基線期奧氮平組、利培酮組、喹硫平組ADL評分

12、、IADL評分顯著高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（均為P＜0.01）；奧氮平組和喹硫平組PSMS評分顯著高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。奧氮平、喹硫平、利培酮三組基線期ADL得分、PSMS得分、IADL得分沒有顯著性差異。治療前后相比較，奧氮平組、利培酮組、喹硫平組第16周末ADL得分、PSMS得分、IADL得分與基線期相比無顯著性差異。而對照組第16周ADL得分、PSMS得分、IADL得分均高于基線期得分，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（

13、均為P＜0.05）。
　　7.利培酮組的口干不良副反應(yīng)發(fā)生率（9.1%）明顯高于奧氮平組（0%）和喹硫平組（0%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他不良副反應(yīng)發(fā)生率未見有顯著差異（均P＞0.05）。四組之間不良事件發(fā)生率也未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。
　　8.對NPI量表評分采用極大方差正交旋轉(zhuǎn)主成分分析法的因子分析得出5個因子：沖動情感因子包括焦慮、抑郁、易激惹、激越/攻擊行為；妄想淡漠因子包括妄想、淡漠

14、癥狀；欣快異常動作因子包括欣快、異常動作行為癥狀；幻覺夜間行為異常因子包括幻覺、睡眠/夜間行為異常；脫抑制飲食障礙因子包括脫抑制、飲食障礙。
　　9.在輕中度AD患者中發(fā)現(xiàn)攜帶APOEε4等位基因純合子患者異常動作行為得分[7.50（6.00-9.00）]明顯高于未攜帶APOEε4等位基因患者評分[0.00（0.00-0.00）]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036）；5-HTTLPR的SS基因型妄想評分[6.00（0.00-9.00

15、）]明顯高于LL基因型評分[0.00（0.00-0.00）]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）；LL基因型脫抑制評分[4.00（0.00-9.00）]明顯高于LS基因型評分[0.00（0.00-0.00）]和SS基因型評分[0.00（0.00-0.00）]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）；5-HTTLPR/rs25531的L’L’基因型抑郁評分[4.00(1.00-7.00)]明顯高于L’S’基因型評分[0.00(0.00-0.00)

16、]和S’S’基因型評分[0.00(0.00-0.00)]（均P＜0.05）；在重度AD患者中僅發(fā)現(xiàn)攜帶APOEε4等位基因淡漠評分[8.00（8.00-12.0）]明顯高于未攜帶APOEε4等位基因患者評分[8.00（2.00-8.00]，有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.28,P=0.022）。沒有發(fā)現(xiàn)APOE、5-HTTLPR/rs25531基因多態(tài)性與因子分析得出的5個精神行為癥狀因子有相關(guān)（均P＞0.05）。
　　研究結(jié)論：

17、　　1.阿爾茨海默病和血管性癡呆精神行為癥狀有差異，AD患者較多出現(xiàn)淡漠癥狀，而VD患者較多出現(xiàn)易激惹及抑郁等情緒障礙。
　　2.淡漠、異常動作行為隨癡呆的程度加重而加重，而抑郁癥狀在中度癡呆患者中表現(xiàn)最為突出。
　　3.多重線性回歸分析得出MMSE評分和年齡影響B(tài)PSD,MMSE評分越低，年齡越大，BPSD嚴重程度越重。
　　4.奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組癡呆患者在治療后BPSD均有改善，其中奧氮平、利培酮

18、、喹硫平對BPSD的療效明顯大于對照組，且三組的療效和安全性沒有顯著性差異。
　　5.短期內(nèi)使用奧氮平、利培酮、喹硫平治療癡呆精神行為癥狀對認知功能沒有明顯影響。使用奧氮平、利培酮、喹硫平有助于減輕BPSD對日常生活能力的損害。
　　6.APOEε4/ε4基因型與輕中度癡呆的異常動作行為有關(guān)，攜帶APOEε4純合子患者異常行為動作的嚴重程度明顯重于攜帶ε4等位基因雜合子和未攜帶ε4等位基因患者；重度癡呆患者攜帶ε4等位基因與