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文檔簡介
1、中文 中文 3825 字出處: 出處:Kristmundsdóttir T, Jónsdóttir E, Ögmundsdóttir H M, et al. Solubilization of poorly soluble lichen metabolites for biological testing on cell lines[J]. European journal of pha
2、rmaceutical sciences, 2005, 24(5): 539-543.不溶性地衣代謝產(chǎn)物的增溶作用在細胞系的生物學測試 不溶性地衣代謝產(chǎn)物的增溶作用在細胞系的生物學測試摘要 摘要: 荔枝素縮酚酸和富馬原島衣酸縮酚酸環(huán)醚,分別是從珊瑚枝屬的高山柳葉菜地衣和冰島地衣屬提取出來的,分別被選做為不溶性天然化合物的原型, 以方便在藥理模型中的測試。增溶劑在之前就被認定是做為從無毒性走向一個惡性白血?。↘-562)細胞株和氧芴地衣代
3、謝物(+)地衣酸溶解研究中使用的縮酚酸及縮酚酸環(huán)醚的反增生性活動的測試。環(huán)糊精衍生物是之前發(fā)現(xiàn)的最適 合增溶的地衣化合物,已經(jīng)確認在富馬原島衣酸的溶解度上有了最大的提高,從水中 0.03mg/ml 到 8.98mg/ml 在 10%的 2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβCD),提高了將近 300 倍。隨后,地衣化合物包括(+)地衣酸,溶解在 10%的 HPβCD 中,測試在 3 種惡性的人類細胞系:T-47D(胸腺),Panc-(胰腺)和
4、PC-3(前列腺)的標準細胞增殖實驗。荔枝素和富馬原島衣酸沒有展現(xiàn)出有反增殖影 響,但是地衣酸可以有效的對抗所有測試細胞系和半數(shù)效應濃度值 4.3——8.2μg/ml。在本實驗中使用的無毒的增溶劑可以證明其他可溶性就差的天然產(chǎn)品的藥理學測試。©2005Elsevier P.V,保留最終解釋權。關鍵詞: 關鍵詞:地衣代謝物;溶解度;細胞系;富馬原島衣酸;荔枝素;地衣酸。1. 1.介紹 介紹冰島地衣中的一些次級代謝產(chǎn)物在人類惡性細
5、胞系測試中展現(xiàn)了可喜的反增殖結果。相同原料的代謝產(chǎn)物在無毒溶劑中的進一步測試是存在的但是經(jīng)常被不溶性的所阻礙。許多方法是可以試著去增加不溶性物質(zhì)的溶解度,比如使用助溶劑,表面活性劑,有機絡合劑。然而這些方法必須是對培養(yǎng)基中的細胞 無害的溶劑系統(tǒng)。在先前研究地衣代謝物(+)-地衣酸(圖 1)中,氧芴衍生物作為原型的目的是找到一個既能夠溶解地衣酸,同時不會對細胞系的測試產(chǎn) 生影響的不溶于水的天然產(chǎn)物。各種溶劑和絡合劑的直接產(chǎn)物是用來在人類白
6、 血病細胞 K-562 標準細胞增殖實驗中的測試。大部分的化合物是有毒的,除了聚乙二醇 400(PEG400)和 2-羥丙基-β-環(huán)糊精絡合劑(HPβCD)。地衣酸的 反增生活性可以證明使用 PEG400 和 HPβCD 的半數(shù)有效濃度 4.7μg/ml,但是 只有后者給出了滿意的溶解度。2-羥丙基-β-環(huán)糊精因此被作為一種增溶劑,因為它同時滿足溶解度以及對細胞測試的無毒性。地衣酸在每日攝取 100~200mg 劑量時會引發(fā)肝中毒。除了
7、氧芴衍生物比如地衣酸,地衣類的次級代謝產(chǎn)物有很大數(shù)量的縮酚酸和縮酚酸環(huán)醚的化學分類。兩者都是通過芳香羧 酸的酯化反應形成的單位。除了酯鍵和含有一個分子內(nèi)氧橋的縮酚酸環(huán)醚。許 多這種化合物在地衣類是結構獨特的,很值得去進行藥理測試。然而很多時候他們的溶解性很差。目前調(diào)查的目標是雙重的,首先是選擇一個說溶性很差縮酚酸和縮酚酸環(huán)醚的典型,并且在使用之前找到的對細胞系毒性很小的溶劑和 絡合劑時能夠明顯提高他們?nèi)芙舛?。分別選中了從冰島珊瑚枝屬高山
8、柳葉菜中 提取的荔枝素和從冰島衣多毛屬提取的富馬原島衣酸。其次是在 3 中人類惡性為 6 的 10%HPβCD 溶解度很低,但是在 PH 為 8 時,有更高的溶解度 0.0055mg/ml。盡管 PH 為 8 的荔枝素溶解度比 PH 為 7.4 的生理的高,但是后者是選擇作為細胞實驗的。由于荔枝素在 HPβCD 中的溶解度很小,所以嘗試去選 擇 HPγCD 增加溶解度。γ環(huán)糊精的中心空腔比β環(huán)糊精的要大,因此它可能使地衣化合物的溶解度更
9、高。但是,這并非如此。圖 3 顯示的是環(huán)糊精濃度在 PH 為 7.4 的荔枝素的溶解度。溶解度的增加與增溶劑濃度做了一個函數(shù),但是還是有很小的不同:在后面得到的兩個環(huán)糊精和 HPγCD 在高得濃度測試中相對要好。 3.2 3.2 增溶劑對富馬原島衣酸溶解度的影響。 增溶劑對富馬原島衣酸溶解度的影響。富馬原島衣酸在水中的溶解度是 0.0325mg/ml,在 PH 為 4 時溶解度是0.0069mg/ml,并且隨著 PH 的增加溶解度也在增
10、長,在 PH 為 7.4 時,溶解度是2.83mg/ml。在同時使用 PEG400 和丙二醇時,富馬原島衣酸的溶解度要比只有水的時候要好,但是由于在這些溶液中的化合物的分解是通過 HPLC 測量的,所 以它不能反應溶解度。富馬原島衣酸的溶解度在 PH 為 7.4 的 10%的 HPβCD 中是 8.98mg/ml。分解在環(huán)糊精溶液中可能是看不到的,因為一部分富馬原島衣酸的很適合非極性的環(huán)糊精空腔并可以從外界環(huán)境中保護它。3.3 3.3
11、地衣化合物對細胞吸收胸苷的影響。 地衣化合物對細胞吸收胸苷的影響。將地衣酸、荔枝素和富馬原島衣酸三種地衣化合物溶解在 10%的 HPβCD 溶液中,并分別在 Panc-1、T-47D 和 PC-3 的 PH 為 7.4 的細胞系中進行測試。松蘿酸在溶劑濃度為 10μl/ml 中抑制 Panc-1 的半數(shù)有效濃度是 4.3μg/ml,與之相比松蘿酸對 K-562 的半數(shù)有效濃度是 4.7μg/ml。松蘿酸抑制 T-47D 的半數(shù)有效濃度是
12、 2.9μg/ml,抑制 PC-3 的半數(shù)有效濃度是相對高的:8.2μ g/ml。計算得到這個半數(shù)有效濃度對溶劑有直接的影響。HPβCD 這個增溶劑對PC-3 和 Panc-1 沒有明顯的作用,但是 T-47D 是更加敏感的,而且在有效的劑量范圍內(nèi)對胸苷的吸收有一個明顯的 30~80%的減少。荔枝素對 T-47D 的溶劑和 溶解度的抑制作用就像那個是很有限的,也是因此決定不在其他細胞表面進行試驗。富馬原島衣酸對 T-47D 和 Panc
13、-1 并沒有一個很好的抑制作用。4. 4.討論。 討論。現(xiàn)在溶解度研究是選擇最好的使用溶劑,并且它有很小的溶解度,而且還是在地衣類中是廣泛分布的。盡管它們相對其他地衣代謝物相對豐度是很高 的,這些化合物在藥理的觀點內(nèi)從未收到應有的重視。先前的工作已經(jīng)確定了在細胞培養(yǎng)中的適合的增溶劑:丙二醇、PEG400、 HPβCD。HPβCD 是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有增加氧芴衍生物地衣酸抑制惡性細胞系測試的溶解度(Kristmundsdottir et al.
14、,2002).在試圖使用增溶的化合物去增加及 其不佳溶解度的縮酚酸衍生物荔枝素和縮酚酸環(huán)醚衍生物富馬原島衣酸后,發(fā)現(xiàn)縮酚酸環(huán)醚比縮酚酸更容易溶解。荔枝素溶解度的增加順序是:無-HPLC-在 水中檢測的 HPLC-使用 HPβCD 和 HPγCD。這種增加不能足夠的曾明明顯的反增 生實驗,荔枝素也不能證明是及其困難增溶的候選物。荔枝素在細胞增長方面與它的溶劑相比不能引起明顯的減少,因此不可能做出任何假設在荔枝素的反 增生反應是由于它的很差
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