中醫(yī)基礎(chǔ)理論時(shí)辰治療學(xué)

1、1,時(shí)辰治療學(xué)(chronopharmacology)～臨床藥物治療方案優(yōu)化,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院《臨床藥理學(xué)》教研室馮 琳f(shuō)englinda41@163.com(025)83714511-6183,2,“生物鐘”現(xiàn)象的客觀存在,自然界：蜜蜂采花按時(shí)作息、牽?；ㄔ谠绯?點(diǎn)左右開(kāi)放、晚香玉在晚7時(shí)香味最濃、合歡花葉片夜間下垂、白天直立等。人類(lèi)：古代記時(shí)是根據(jù)天色把一晝夜分若干時(shí)辰,并將每個(gè)時(shí)辰定名,加以區(qū)分。

2、在人與自然相處的過(guò)程中，隨自然界的變化，睡眠、覺(jué)醒、體溫、血壓、心率等生理現(xiàn)象都隨時(shí)間的推移發(fā)生有規(guī)律的周期性變化。,3,人體的各種生理活動(dòng)都有不以人們意志為轉(zhuǎn)移的節(jié)律性：,正常自然分娩較多在早晨5-7時(shí)之間病人死亡較多在早晨1一6時(shí)體溫高峰多在下午3-6時(shí)白細(xì)胞數(shù)量、血壓、心率呈晝夜節(jié)律性女孩第一次月經(jīng)來(lái)潮往往在晚秋和初冬男子睪丸酮的含量一般在9月份達(dá)高峰,4,Science中有兩篇獨(dú)立研究報(bào)告都指出，生物細(xì)胞中的光敏區(qū)

3、——感光體在轉(zhuǎn)化外界信息、驅(qū)動(dòng)節(jié)律鐘的過(guò)程中扮演了重要角色?！吧镧姟钡难芯窟B續(xù)兩年被國(guó)際權(quán)威雜志Science評(píng)為“改變?nèi)祟?lèi)對(duì)自然的認(rèn)識(shí)，可能帶來(lái)重大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益、取得突破性成果的研究課題之一?！?5,生物周期性(bioperiodicity),分為： 近日節(jié)律性(circadian rhythm)：以日為周期，又稱(chēng)晝夜節(jié)律； 近年節(jié)律性(circannual rhythm)：以年為周期。性質(zhì)：①遺傳性

4、和可調(diào)性： 生理節(jié)律具有遺傳性，但是外界因素可以對(duì)生理節(jié)律起到調(diào)節(jié)和校正作用； ②不同周期的節(jié)律相互影響,6,,是一門(mén)研究生物現(xiàn)象隨環(huán)境時(shí)間進(jìn)程而發(fā)生節(jié)律性變化，從而客觀描述生物的時(shí)態(tài)特征的科學(xué)。,,,,,時(shí)間生物學(xué)(chronobiology),時(shí)間生理學(xué)(chronophysiology),時(shí)間病理學(xué)(chronopathology),時(shí)間藥理學(xué)(chronopharmacology),時(shí)間毒理學(xué)(chrono

5、toxicology),時(shí)間治療學(xué)(chronotherapeutics),7,時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥效學(xué) 時(shí)辰治療學(xué) 心血管藥物 糖皮質(zhì)激素 胰島素 抗腫瘤藥物 抗?jié)冇盟?抗貧血藥物 抗菌藥的給藥時(shí)間 滴眼劑 利尿劑 祖國(guó)醫(yī)學(xué)與時(shí)辰治療學(xué) 時(shí)辰治療學(xué)與口服用藥時(shí)間,Outline,8,時(shí)間藥動(dòng)學(xué)(chronopharmacokinetics),研究藥物動(dòng)態(tài)周期變化的領(lǐng)域；時(shí)間藥效學(xué)(chr

6、onopharmacodynamics)，研究機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的周期變化。研究目標(biāo)： 根據(jù)機(jī)體自身生物節(jié)律，選擇合適的用藥時(shí)機(jī)，以期達(dá)到最大療效、最小毒性，追求最佳治療效果。,時(shí)間藥理學(xué) ——為臨床安全合理用藥，提供了一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)、新途徑。,9,時(shí)間藥動(dòng)學(xué),機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響表現(xiàn)在對(duì)藥物吸收、分布、代謝與排泄的變化上，不同時(shí)間服藥可導(dǎo)致藥物體內(nèi)過(guò)程及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異 對(duì)某些藥物藥動(dòng)學(xué)的影響還存在著性別差異

7、。,10,機(jī)體功能晝夜性節(jié)律,11,機(jī)體節(jié)律性～藥物吸收,吸收速度：早晨＞晚上(某些藥物)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)描述，在服用相同藥物劑量時(shí)：早晨→ 吸收快 Cmax高、tmax短晚上→ 吸收慢 Cmax低、tmax延長(zhǎng) 影響因素的晝夜節(jié)律：胃酸分泌、胃液pH值、胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度、胃排空時(shí)間、胃腸血流量等呈節(jié)律性變化，產(chǎn)生藥物吸收時(shí)辰差異,12,臨床舉例：,1 茶堿二個(gè)服藥時(shí)辰t1/2和AUC相同，表明二者吸收量無(wú)

8、差別。哮喘發(fā)作晚間重白天輕,而晚間血藥濃度卻低,因此茶堿吸收過(guò)程的晝夜節(jié)律變化對(duì)調(diào)整用藥劑量,以達(dá)到最佳治療效果有著非常重要的臨床意義。,茶堿時(shí)辰吸收差異實(shí)驗(yàn)氨苯堿125mg(茶堿100mg),（健康成年男性）,13,2 阿米替林(三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥)與茶堿具有相似的時(shí)辰吸收速度差異。由于其ADR(如嗜睡和口干等抗膽堿作用)與Cmax相關(guān)，本身又是長(zhǎng)效藥物，臨床用藥方案：1片，qn。,14,機(jī)體節(jié)律性 ～藥物分

9、布,1 血容量和組織器官血流量 活動(dòng)期豐富2 組織細(xì)胞膜通透性(分配系數(shù))脂溶性藥物休息期濃度高血腦屏障通透性 白天＞晚間3 藥物的理化性質(zhì)、溫度、pH等細(xì)胞內(nèi)脂溶性藥物初始濃度暗期高4 血漿蛋白藥物結(jié)合成人血漿蛋白含量水平日節(jié)律：峰值16：00谷值4：00蛋白結(jié)合力:早晨＜晚上-強(qiáng)的松龍,,影響藥物分布晝夜變化的因素,15,地西泮 5mg,iv ：9:00am: Cmax↑

10、、tmax↓(9:00pm用藥相比)但二個(gè)給藥時(shí)辰t1/2和AUC相同。臨床意義：白天應(yīng)用地西泮時(shí)，其CNS鎮(zhèn)靜作用效應(yīng)增強(qiáng)。焦慮癥患者會(huì)感到白天用藥后癥狀減輕更多。,具有高血漿蛋白結(jié)合率（＞80%）的藥物，治療效果改變！,16,機(jī)體節(jié)律性～藥物代謝,影響化謝晝夜變化的因素：1 藥物代謝酶活性低活性期(明期)，藥物效應(yīng)強(qiáng)高活性期(暗期)，藥物效應(yīng)弱2 肝血流量 上午8：00最高14：00

11、最低 臨床舉例： “環(huán)已巴比妥”引起的睡眠持續(xù)時(shí)間，在明期長(zhǎng)、在暗期短?！翱鼓[瘤藥物時(shí)辰化療”理論基礎(chǔ)之一。,最近Ohno等通過(guò)測(cè)定尿中6β-羥基可的松與可的松之比來(lái)研究人體CYP3Ａ活性的節(jié)律變化,發(fā)現(xiàn)代謝物與藥物之比在24ｈ內(nèi)變異顯著,平均相差2.8倍,說(shuō)明人體CYP3Ａ酶活性存在一定的節(jié)律性,17,機(jī)體節(jié)律性～藥物排泄,主要影響因素：1 尿液pH：夜間pH低、白天pH高夜間影響酸性藥物如阿司匹林等的排泄

12、2 腎清除率(Cl)：生物活動(dòng)期快、夜間低慶大霉素，主要以原形(99%)從腎排除,0:00給藥，Cl最低、tmax延長(zhǎng)、AUC明顯增大8:00和16:00給藥時(shí)，各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異不大 臨床意義：主要經(jīng)腎臟排泄的藥物可夜間給藥，以獲得較高的血藥濃度。氨基糖苷類(lèi)，則應(yīng)減少夜間用量，避免耳腎毒性。,18,時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥效學(xué) 時(shí)辰治療學(xué) 心血管藥物 糖皮質(zhì)激素 胰島素 抗腫瘤藥

13、物 抗?jié)冇盟?抗貧血藥物 抗菌藥的給藥時(shí)間 滴眼劑 利尿劑 祖國(guó)醫(yī)學(xué)與時(shí)辰治療學(xué) 時(shí)辰治療學(xué)與口服用藥時(shí)間,Outline,19,心血管活性藥物（β受體阻滯劑、CCB、ACEI、他汀類(lèi)√ 、利尿劑、硝酸酯類(lèi)、氯化鉀、可樂(lè)定等）抗腫瘤藥平喘藥 √精神疾病用藥、H1受體阻斷劑、NSAID、麻醉藥、內(nèi)分泌和胃腸疾病用藥。,目前研究表明，具有時(shí)間藥效學(xué)規(guī)律的藥物包括：,20,“他汀類(lèi)”降膽固醇藥物效應(yīng),乙

14、酰CoA,,近30步酶促反應(yīng),,HMG-CoA還原酶,膽固醇,(合成限速酶),,“他汀類(lèi)”藥物,肝HMG-CoA還原酶活性晝夜節(jié)律： 午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜間為膽固醇合成高峰 臨床意義：應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)在晚餐之后、睡覺(jué)之前，提高用藥效率，qn,21,茶堿類(lèi)平喘藥,哮喘發(fā)作時(shí)辰：黎明前(4點(diǎn)左右)：血液腎上腺素、cAMP水平處于生理分泌低值期，而組胺處于高值期，呼吸功能下降，極易

15、誘發(fā)哮喘。緩、控釋制劑： 睡前給藥，可有效防止黎明哮喘發(fā)作。傳統(tǒng)的短效藥物，給予 bid or tid 方式效果差。 臨床意義：β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物、白三烯受體拮抗劑等口服藥物，防止夜間哮喘發(fā)作可遵循類(lèi)似原則以及晨低夜高給藥方法。,22,時(shí)間藥效學(xué)與時(shí)間感受性相關(guān)：,時(shí)間感受性(chronesthesia)：指機(jī)體的靶系統(tǒng)對(duì)藥物易感性或敏感性的節(jié)律變化，時(shí)間感受性可能與藥物-受體反應(yīng)的節(jié)律相關(guān)。已證實(shí)：受

16、體的敏感性最大結(jié)合力受體的密度等均呈周期性節(jié)律變化，這可能是某些藥物具有時(shí)間藥效學(xué)特點(diǎn)的原因。,23,時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥效學(xué) 時(shí)辰治療學(xué) 心血管藥物 糖皮質(zhì)激素 胰島素 抗腫瘤藥物 抗?jié)冇盟?抗貧血藥物 抗菌藥的給藥時(shí)間 滴眼劑 利尿劑 祖國(guó)醫(yī)學(xué)與時(shí)辰治療學(xué) 時(shí)辰治療學(xué)與口服用藥時(shí)間,Outline,24,時(shí)辰治療學(xué)(chronotherapeutics)： 將時(shí)間藥理

17、學(xué)方法應(yīng)用于臨床藥物治療，通過(guò)選擇最佳投藥時(shí)間（生理性及病理性節(jié)律），而達(dá)到獲得最佳療效和最小不良反應(yīng)的目的，提高臨床治療水平,事半功倍,25,大量臨床證據(jù)表明：,就一個(gè)體而言，有些藥物盡管劑量相同，在不同時(shí)間用藥，可以產(chǎn)生差異很大的效應(yīng)，有時(shí)甚至?xí)a(chǎn)生有害的效應(yīng)。同等重要：用藥時(shí)間的合理安排用藥劑量的合理調(diào)整因此，用藥的次數(shù)絕對(duì)不能千篇一律，不同的藥物應(yīng)該有其各自的最佳的用藥時(shí)間。,機(jī)體敏感性,26,1 心血管

18、藥物,生理因子的節(jié)律性： 兒茶酚胺釋放（覺(jué)醒因素） 心率 血壓 血小板聚集 活性高峰多出現(xiàn)在早晨和上午臨床疾病發(fā)作：冠脈血流量減少 冠脈阻力和前臂血管阻力加大血壓升高 兒茶酚胺釋放致血管變應(yīng)性增強(qiáng),,27,心肌缺血發(fā)作日節(jié)律： 1 晨醒后1h內(nèi)發(fā)作頻率最高，慢性心絞痛和無(wú)癥狀心肌缺血 2 6:00～12:00急性心肌梗死發(fā)生率最高藥物治療:硝酸甘油 早晨給藥效果＞下午C

19、CB 60mg/d(控釋)，取消上午心肌缺血高峰, 普通片, 晨起后立即給予20mg β受體阻斷劑 與CCB聯(lián)合預(yù)防用藥,晨給,抗心絞痛藥物對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響,,28,阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響,清晨覺(jué)醒后血液處于高凝低溶狀態(tài)血小板的聚集力也迅速增高阿司匹林類(lèi)早晨服藥的生物利用度大——對(duì)清晨心血管事件的簇發(fā)有重要影響目前臨床用法：75mg～100mg普通腸溶片

20、100mg腸溶片（拜阿司匹林）100mg腸溶微囊（伯基）qn，防止栓塞 睡眠期血流動(dòng)力學(xué)改變,,29,抗高血壓藥物,某一高血壓患者的24動(dòng)態(tài)血壓圖譜,30,24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓(ABPM)的特征,正常人呈現(xiàn)明顯晝夜波動(dòng)—“長(zhǎng)柄杓型血壓(dipper)” 呈現(xiàn)“雙峰一谷”： “黎明現(xiàn)象”：清晨起床活動(dòng)后迅速升高 9～11時(shí)am, 6 ～8時(shí)pm(二高峰) 0 ～3時(shí)n

21、ight, 低谷(夜間谷)輕、中度高血壓仍保持正常的晝夜節(jié)律，壓值加大伴明顯靶器官損害、嚴(yán)重高血壓晝夜節(jié)律消失,(峰谷落差可達(dá)40-50mmHg),31,動(dòng)態(tài)血壓的晝夜變異分類(lèi),深勺型：夜間血壓下降幅度≥白天血壓的20%勺　型：夜間血壓下降幅度≥白天血壓的10%非勺型：夜間血壓下降幅度＜白天血壓的10%反勺型：夜間血壓無(wú)任何下降,32,1. 預(yù)示高血壓類(lèi)型：伴自主神經(jīng)失調(diào)伴有某些內(nèi)分泌疾患有些老年人血壓

22、晝夜節(jié)律性規(guī)律不明顯，夜間的血壓谷變淺2. 靶器官損害程度：非勺型或反勺型血壓 ＞＞ 勺型者心腦腎等靶器官損害程度，預(yù)后較差,病理意義,,33,合理的血壓控制四大目標(biāo),,持續(xù)有效控制２４小時(shí)血壓,降低血壓變異,阻遏清晨血壓急驟上升,恢復(fù)正常晝夜節(jié)律,T/P →50% （24hr）,34,,Early morning blood pressure surge,清晨高血壓的風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,,6:00,0:00,12:

23、00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:1315–1322Marler et al. Stroke 1989;20:473–476,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,卒中 (per 2 h

24、),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心肌梗死 per h),,,Stroke (n=1,167),,Myocardial infarction (n=2,999),Time of day,35,用藥時(shí)辰,強(qiáng)調(diào)：第一次用藥在早起6:00-7:00中短效作用藥物，第二次應(yīng)在下午5:00-6:00服藥，這樣就能將高峰時(shí)的血壓降至正常。長(zhǎng)效降壓藥物：如果病人24小時(shí)血壓均升高，治療時(shí)一定要選用，保證24小時(shí)有效

25、降壓效果。 臨床意義：根據(jù)血壓的近日變化節(jié)律，結(jié)合降壓藥物在體內(nèi)的高峰時(shí)間，進(jìn)行擇時(shí)合理用藥。,36,機(jī)制聯(lián)合規(guī)則：A or B + C or D,聯(lián)合用藥時(shí)辰,《2007年歐洲高血壓治療指南》,不同時(shí)辰機(jī)體敏感性ACEI -RAS系統(tǒng)日節(jié)律，降低夜間收縮壓與舒張壓較明顯CCB -影響晝夜節(jié) 律,白天用較好β受體阻斷劑 -交感神經(jīng)影響，白天用,37,降壓治療的益處,腦卒中危險(xiǎn) ? 40 % 冠心病危險(xiǎn)

26、 ? 15 % 總血管事件 ? 30 % 國(guó)際30項(xiàng)20萬(wàn)人總結(jié)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明： SBP?10mmHg/DBP? 5mmHg,腦卒中 ? 36 % 冠心病 ? 3 % 總血管事件 ? 34 % 中國(guó)4項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明： SBP? 9 mmHg /DBP? 4 mmHg,----摘自 王文 高血壓綜合防治研究(國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃),38,強(qiáng)心苷類(lèi)藥,地高辛

27、西地蘭毒K心力衰竭病人藥物敏感性: 凌晨4:00最高, 比其它時(shí)間給藥的療效約高10倍以上暴風(fēng)雪和氣壓低時(shí),人體對(duì)強(qiáng)心苷敏感性顯著增強(qiáng),,39,2 糖皮質(zhì)激素,生理性ACTH-糖皮質(zhì)激素分泌日節(jié)律,__ ACTH__ 糖皮質(zhì)激素,40,二點(diǎn)提示1 糖皮質(zhì)激素日波動(dòng)節(jié)律與ACTH一致2 ACTH的分泌日節(jié)律 清晨覺(jué)醒時(shí)，ACTH進(jìn)入分泌高峰,白天維持在較低水平、入睡后分泌逐漸減少、

28、午夜至谷值，隨后又逐漸增多。 ACTH分泌的這種日節(jié)律波動(dòng)，是由下丘腦CRH脈沖式釋放所決定的。 (促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素),41,,CRH,ACTH,Cortisol,Immune System,Function Suppressed,Liver,Gluconeo-genesis,Muscle,Protein Catabolism,Adipose,Lipolysis,Circadian Rhythm,Stress,

29、feedback,（—）,42,臨床用藥指導(dǎo)意義：,,,外源性糖皮質(zhì)激素,8:00 am,內(nèi)源性cortisol,ACTH釋放,（—）,43,須長(zhǎng)期用藥患者：1 qd, 于早晨生理高峰時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，可減輕對(duì)ACTH及CRH反饋抑制、用藥效率最高。 若在遠(yuǎn)離生理高峰時(shí)段用藥，可造成對(duì)ACTH的抑制，引起機(jī)體腎上腺功能減退甚至皮質(zhì)萎縮。2 qod療法適用于長(zhǎng)期用藥，如潑尼松、曲安奈德等,自身免疫性疾病：1 嚴(yán)重

30、風(fēng)濕熱2 風(fēng)濕性心肌病3 風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4 全身性紅斑狼瘡5 腎病綜合征,44,3 胰島素,２型糖尿病患者和正常人２４小時(shí)血糖和血漿胰島素水平比較,,,正常人,2型糖尿病患者,45,糖尿病患者 1 空腹血糖、尿糖的呈現(xiàn)晝夜節(jié)律：上午10：00為峰值，正常人無(wú)此節(jié)律 2 致糖尿病因子在早晨出現(xiàn)峰值胰島素藥效日節(jié)律 凌晨4：00對(duì)胰島素最敏感10：00am降糖作用＞10：00p

31、m臨床意義：早晨用量更大，增強(qiáng)降糖效應(yīng),血糖濃度是調(diào)節(jié)胰島素分泌的最主要因素,46,胰島素泵： 自控給藥裝置，可按血糖晝夜節(jié)律自動(dòng)調(diào)節(jié)胰島素釋放量，維持血糖相對(duì)穩(wěn)定,理想的胰島素輸注系統(tǒng)應(yīng)該由血糖感應(yīng)器、反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)、胰島素輸注器三部分組成，稱(chēng)為閉環(huán)系統(tǒng)。感應(yīng)器感知血糖，胰島素泵根據(jù)血糖來(lái)決定胰島素輸注量，由反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)接受血糖感應(yīng)器傳遞的信號(hào)，不斷調(diào)節(jié)泵出胰島素的量，從而將血糖控制在一個(gè)穩(wěn)定的范圍內(nèi)。,47,4 抗腫瘤

32、藥物的時(shí)辰化療,理論依據(jù)：1 特定的敏感時(shí)間:不同類(lèi)型的腫瘤對(duì)化療藥2 時(shí)間依賴(lài)性:人體細(xì)胞對(duì)藥物毒性耐受程度3 藥物的抗癌活性 在對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生最小毒性的時(shí)間內(nèi)用藥，既增加了機(jī)體對(duì)藥物的耐受性，可加大化療劑量，又最大程度減小藥物的毒副作用,48,阿糖胞苷(Ara-C)治療白血病:癌細(xì)胞在上午10時(shí)處于繁殖期而正常細(xì)胞則在凌晨4時(shí)處于繁殖期 1 上午10時(shí)可能是治療的黃金時(shí)間 上午大劑量,晚間

33、小劑量2 實(shí)驗(yàn):午夜給藥,小鼠死亡率最高,如圖→,臨床實(shí)例：,49,阿霉素：下午8時(shí)使用，毒性最小，腫瘤抑制率和治愈率均比一日內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)給藥好；上午10時(shí)服用，白細(xì)胞減少的反應(yīng)幾乎不發(fā)生 甲氨蝶呤：早6時(shí)服用，毒性最大，0時(shí)服用，毒性最小（療效也最?。?，提議在12-20時(shí)之間給藥 卡鉑：8-14時(shí)之間給藥，安全性高，副作用低，療效好，睡眠期給藥則相反 柔紅霉素：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，LD50高峰出現(xiàn)在24時(shí)，最低值在8-12時(shí)

34、長(zhǎng)春新堿：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：早6時(shí)給藥，半衰期、血藥濃度大大高于一天中其他時(shí)段，24時(shí)則是一天中最低,幾種臨床常用化療藥的適宜給藥時(shí)間點(diǎn),50,5 抗?jié)冇盟?近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者多主張采用全天量睡前頓服的療法,因?yàn)槲杆岬姆置谟袝兩僖苟嗟囊?guī)律。臨床對(duì)比治療顯示: 本類(lèi)藥物睡前頓服與每日分次服用療效相同或優(yōu),不僅方便病人用藥,且還可減少不良反應(yīng)或有可能降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑,51,6 抗貧血藥物,臨床：晚8：0

35、0服用原理：晚間吸收率＞早晨，1倍以上可延長(zhǎng)療效3-4倍,硫酸 亞 鐵富馬酸亞鐵,52,7 抗菌藥的給藥時(shí)間,慶大霉素和異帕米星：血藥濃度白天低夜間高，若減少夜間用量、增加白天給藥量，則可減弱耳腎毒性。青霉素皮試每日節(jié)律：陽(yáng)性反應(yīng)率在7一11時(shí)最低，23時(shí)最高，所以，夜間皮試要警惕發(fā)生過(guò)敏性休克的可能。口服抗菌藥：應(yīng)在餐前空腹服用，使藥物通過(guò)胃時(shí)不被過(guò)分稀釋?zhuān)_(dá)峰時(shí)間快，療效佳?？菇Y(jié)核藥：異煙肼與乙胺丁醇等，早晨1次頓服

36、比分次服用療效更好,53,8 滴眼藥的給藥時(shí)間,臨床經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，于14：00時(shí)滴眼藥，眼睛的吸收量大，治療效果最好，進(jìn)入血液循環(huán)的量最小，全身不良反應(yīng)也相對(duì)減小。美國(guó)藥學(xué)專(zhuān)家在用噻馬洛爾治療青光眼的觀察中，發(fā)現(xiàn)在一天中不同時(shí)間滴眼，其吸收效果相差甚大，最多的有5%被吸收進(jìn)眼內(nèi)，其余部分通過(guò)鼻和咽喉等部位的小血管進(jìn)人全身血液循環(huán)。在控制眼壓穩(wěn)定時(shí)，可采用每日滴眼1次治療法代替以往每日滴眼2次的治療方法。,54,9 利尿劑,

37、氫氯噻嗪：宜早晨7：00時(shí)服用，不良反應(yīng)最小。噻嗪類(lèi)利尿劑，宜間歇使用，以減少胃部不適增加吸收。如連用3-5日，宜停藥3天，以使體液和電解質(zhì)在間歇期重新平衡。有助于發(fā)揮更大的利尿作用，并防止電解質(zhì)紊亂。呋噻米(速尿)：于上午10：00時(shí)服用作用最強(qiáng),55,時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥效學(xué) 時(shí)辰治療學(xué) 心血管藥物 糖皮質(zhì)激素 胰島素 抗腫瘤藥物 抗?jié)冇盟?抗貧血藥物 抗菌藥的給藥時(shí)間 滴眼劑 利尿劑

38、祖國(guó)醫(yī)學(xué)與時(shí)辰治療學(xué) 時(shí)辰治療學(xué)與口服用藥時(shí)間,Outline,56,病在胸膈以上者,先食而后服藥;病在心腹以下者,先服藥而后食;病在四肢血脈者,宜空腹在旦;病在骨髓者,宜飽滿在夜。 《神農(nóng)本草經(jīng)》載(即治療上焦疾病,宜在飯后服藥;下焦疾病,宜在飯前服藥;病在四肢血脈者,宜早晨空腹服藥;病在骨髓者,宜夜間食飽后服藥。),57,凡是采用扶正祛邪、助陽(yáng)益氣、溫中散寒、行氣和血、消腫散

39、結(jié)等治法時(shí),宜于早晨或上午服用,憑天時(shí)和人體陽(yáng)氣充盛之時(shí),祛除病邪凡需采用滋陰補(bǔ)血,收斂固澀,重鎮(zhèn)安神,安驚熄風(fēng),清熱解毒等治法時(shí),宜于傍晚或午后服用“春夏養(yǎng)陽(yáng)，秋冬養(yǎng)陰”“子午流注”,針炙理論：子午言時(shí)間，流注喻氣血運(yùn)行。此學(xué)說(shuō)認(rèn)為人體十二經(jīng)脈氣血的盛衰變化是根據(jù)晝夜陰陽(yáng)二氣的消長(zhǎng)而變化的。,58,飯前ac飯后pc早飯前aj睡前qn必要時(shí)prn立即st. or stat.,臨床用藥

40、時(shí)辰標(biāo)記,59,時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥效學(xué) 時(shí)辰治療學(xué) 心血管藥物 糖皮質(zhì)激素 胰島素 抗腫瘤藥物 抗?jié)冇盟?抗貧血藥物 抗菌藥的給藥時(shí)間 滴眼劑 利尿劑 祖國(guó)醫(yī)學(xué)與時(shí)辰治療學(xué) 時(shí)辰治療學(xué)與口服用藥時(shí)間,Outline,60,口服降血糖藥的服藥時(shí)間消化系統(tǒng)藥物的服藥時(shí)間需空腹(晨、睡前)服用的藥物餐前服用的藥物餐中、餐后服用的藥物需半空腹(餐間)服用的藥物需睡前服用的藥物需必要時(shí)(即刻

41、stat)服用的藥物特殊用藥要求,61,1. 餐前30分鐘服用： 磺脲類(lèi) 格列本脲(強(qiáng)效/長(zhǎng)效)、格列吡嗪普通片(短效-老人)、格列齊特“列奈類(lèi)” 瑞格列奈、那格列奈，(速效/短效)2.  餐后服用的藥物： 雙胍類(lèi) 二甲雙胍普通片(胃腸道刺激) 3.  餐中服(餐前序貫)： α-糖苷酶抑制劑 阿卡波糖、伏格列波糖等磺脲類(lèi) 格列美脲、格列吡嗪控釋片 qd

42、胰島素增敏劑 羅格列酮 吡格列酮 qd雙胍類(lèi) 二甲雙胍腸溶片,一．口服降血糖藥的服藥時(shí)間,62,二．消化系統(tǒng)藥物的服藥時(shí)間,1.清晨頓服： 質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑2.餐前30分鐘服用的藥物： 中和胃酸的堿性藥物：蘇打片、氫氧化鋁助消化藥：胃蛋白酶、胰酶（得每通）、乳酶生等胃粘膜保護(hù)劑：硫糖鋁、膠體果膠鉍、枸椽酸鉍鉀、前列腺衍生物如米索前列醇(喜克潰)胃腸動(dòng)力藥：胃復(fù)安、多潘

43、立酮(嗎丁啉)、西沙比利(普瑞博思)等殺HP組合：除替硝唑外，克拉霉素、鉍劑、質(zhì)子泵等3.餐后服用的藥物： H2受體拮抗劑：西咪替丁、法莫替丁等,63,4. 二餐之間服用(可歸入飯后)：中和胃酸的堿性藥物:鋁碳酸鎂(達(dá)喜) 、氫氧化鎂、三硅酸鎂潰瘍組織修復(fù):麥滋林-S、替普瑞酮（施維舒）止瀉藥：雙八面體蒙脫石5.睡前服用:中和胃酸藥:氫氧化鋁H2受體拮抗劑:西咪替丁、法莫替丁

44、、尼扎替丁在潰瘍愈合后質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑6.必要時(shí)服:解痙藥：丙胺太林、匹維溴胺（得舒特）等,64,三、需空腹(晨、睡前)服用的藥物,1．利尿藥：晨起空腹，如氫氯噻嗪、安體舒通等 目的：避免夜間多次起床 2．糖皮質(zhì)激素：早上八時(shí)頓服3．質(zhì)子泵抑制劑：晨起一次頓服 目的：提高療效并減少副作用 4．抗高血壓藥物5．強(qiáng)刺激性瀉藥：早上空腹服用，如硫酸鈉、蓖麻油、芒硝等，目的：避免影響睡眠 6．滋補(bǔ)

45、類(lèi)藥物：入夜空腹服用 目的：利于人體迅速吸收和充分利用 7．驅(qū)蟲(chóng)藥：入夜空腹服用，如驅(qū)回靈、檳榔、哌嗪、噻嘧啶等,65,四、餐前服用的藥物,1．基本原則 （1）對(duì)某些藥品，食物可減少吸收 （2）中成藥的丸劑，為了較快的通過(guò)胃進(jìn)入腸道，不為食物所阻，宜在飯前服用 (3）抗感染藥物、健胃藥、收斂藥、吸附藥、利膽藥、止瀉藥、腸道消炎藥、胃黏膜保護(hù)劑等飯前服用，能發(fā)揮最佳效果 2．常用藥物： （1）抗微生物藥物：

46、 洛美沙星、氯霉素、氨芐西林、氯唑西林、雙氯西林、 青霉胺、拉米夫定、阿奇霉素、交沙霉素、利福平、青霉素V、諾氟沙星、硬脂酸紅霉素、苯唑西林（2）心血管系統(tǒng)疾病藥物：（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物及其他藥物：,66,五、餐中、餐后服用的藥物,基本原則：大部分藥物可在餐后服用；對(duì)胃有刺激性的藥物宜在餐后服用；1 非甾體抗炎藥：阿斯匹林、氯唑沙宗(魯南貝特)、包括COX2特異性抑制劑可造成潰瘍出血2 鐵

47、劑等，嚴(yán)重胃刺激3 多西環(huán)素、灰黃霉素、酮康唑、甲硝唑、金剛烷胺、阿莫西林/克拉維酸等,67,六、需半空腹(餐間)服用的藥物,1．多為驅(qū)蟲(chóng)類(lèi) 目的：便于藥物訊速進(jìn)入腸道，以保持高的濃度而發(fā)揮作用,又不至刺激胃腸引起惡心、嘔吐 2．維生素類(lèi)：一般宜在兩餐之間服用，但用維生素K止血時(shí)，則應(yīng)及時(shí)服用,68,七、需睡前服用的藥物,1．催眠安神藥：臨睡前服用，如安定等 2．緩瀉藥：睡前服，如大黃、乳果糖等 3．H1受體阻斷劑：

48、臨睡前30分鐘服用，如撲爾敏、苯海拉明、西替利嗪、氯苯那敏等 4．抗酸藥：一般主張?jiān)缤砀鞣?次，待病情緩解后，改為每晚服用維持量，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等 5．避孕藥,69,八、需必要時(shí)(即刻stat)服用的藥物,1．解痙止痛藥：胃腸解痙時(shí)服用，如阿托品、普魯苯辛、屈維他林（諾仕帕）等 2．退熱藥：發(fā)熱時(shí)使用，如對(duì)乙酰氨基酚等，但間隔應(yīng)大于2小時(shí) 3．緩解心絞痛藥：心絞痛發(fā)作時(shí)服用，如硝酸甘油、硝酸異山梨醇、速效救心丸等

49、4. 外傷應(yīng)急藥物,70,九、特殊用藥要求,抗結(jié)核藥：為殺菌藥，藥物效應(yīng)為濃度依賴(lài)型，可采用上午一次服用的“沖擊療法” 免疫增強(qiáng)劑干擾素：上午用藥，易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛等，晚上用藥，則副作用少，且療效不減 免疫抑制劑：環(huán)孢霉素、他克莫司：毒性極強(qiáng)，宜每天1次給藥，且宜選擇在非活動(dòng)期（夜間）為好 晚期癌癥病人止痛藥物：人的痛覺(jué)以上午最為遲鈍，午夜至凌晨最為敏感（與腦內(nèi)啡肽有關(guān)），所以止痛藥以夜晚臨睡服用為好,71,