單基因遺傳病ppt

1、第 二 部 分醫(yī)學遺傳學臨床,第十一章單基因遺傳病,如果疾病的發(fā)生由一對等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據缺陷蛋白對機體所產生的影響不同，通常把這類疾病分為：,分子?。╩olecular disease)先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism),,第一節(jié) 分子病,分子病是指遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質的分子結構或合成的量異常直接引起機體功能障礙的一類疾病。,兩度獲得諾貝爾獎的Pa

2、uling提出了“分子病”的概念,,第一節(jié) 分子病,一、血紅蛋白病,第一節(jié) 分子病,血紅蛋白是紅細胞中具有重要生理功能的蛋白質。血紅蛋白分子合成異常引起的疾病稱為血紅蛋白病。 包括： 異常血紅蛋白 —— 珠蛋白肽鏈結構異常 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） —— 珠蛋白肽鏈合成速率改變 ∴ 分子致病基礎：珠蛋白基因突變或

3、缺陷。,,血紅蛋白分子結構,（一）血紅蛋白分子的結構及發(fā)育變化,分子結構： 每個亞基由多肽鏈（珠蛋白）和輔基（血紅素）結合而成，兩對亞基組成的球形四聚體。,功能： 是一種存在于紅細胞中的復合蛋白，是機體輸送氧氣的重要工具。,一、血紅蛋白病,1、血紅蛋白分子結構,,每一個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構成。珠蛋白肽鏈有6種： 類α鏈： 141個AA ，α 、ζ類β鏈： 146個AA ， β 、γ、

4、δ、ε,一、血紅蛋白病,正常人體血紅蛋白,一、血紅蛋白病,類α基因定位,類α珠蛋白基因簇: 16pter～p13.3每條16號染色體有2個α基因,2、珠蛋白基因及表達特點,一、血紅蛋白病,,類β基因定位,類β珠蛋白基因簇: 11p15.5每條11號染色體有1個β基因,一、血紅蛋白病,,珠蛋白基因的表達受到精確的調控，具典型的組織特異性和時間特異性。,一、血紅蛋白病,正常血細胞形狀：,雙凹圓碟形,一、血紅蛋白病,異常血紅蛋白造成

5、紅細胞形狀改變,一、血紅蛋白病,（二）珠蛋白基因突變類型：,1、單個堿基替代 錯義突變：（鐮狀細胞貧血，β鏈N端 6Glu→Val）2、移碼突變 堿基缺失或插入（Hb Tak β鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個堿基AC）3、密碼子缺失和插入 組成某個密碼子的堿基同時缺失或插入一個或多個密碼子→肽鏈缺 少或增加了部分氨基酸→結構和功能異常,一、血紅蛋白病,4、無義突變 Hb

6、Mckees Rorks變異型，β鏈 145UAU→UAA，C端少了2個氨基酸.5、終止密碼子突變 Hb seal Rock變異型，α鏈UAA→GAA，多31個氨基酸6、基因缺失7、融合突變 Hb Lepore 變異型，基因δ和β發(fā)生錯誤聯合和不等交換→δ鏈N端和β鏈的C端部分融合→δβ鏈,一、血紅蛋白病,異常血紅蛋白的主要遺傳效應：,血紅蛋白穩(wěn)定性改變，表現為：多肽鏈構象改變；血紅素所在位置的構象改變

7、。血紅蛋白帶氧能力降低（紅細胞增多癥或高鐵血紅蛋白病）。,一、血紅蛋白病,（三）常見的血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,1、常見的異常血紅蛋白病,（1）鐮狀細胞貧血癥（sickle cell anemia, HbS） 遺傳學機制 AR,臨床表現： 鐮變細胞引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管

8、時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血。,一、血紅蛋白病,,鐮 型 紅 細 胞,一、血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,鐮 型 紅 細 胞,一、血紅蛋白病,鐮紅細胞貧血發(fā)病的分布,一、血紅蛋白病,（2）血紅蛋白M病(高鐵血紅蛋白癥 ),遺傳學發(fā)病機制 AD正常血紅蛋白血紅素中鐵原子與珠蛋白鏈上特定的組氨酸連接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His）患者上述某個密碼子發(fā)生堿基置換， His→Tyr，

9、導致部分血紅素的二價鐵離子（Fe 2+）變成高價鐵離子（Fe 3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現 血紅蛋白攜氧的能力下降→組織缺氧→紫紺,一、血紅蛋白病,2.珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）,由于珠蛋白基因缺失或突變導致某種珠蛋白鏈完全不能合成或合成減少，造成α鏈和β鏈合成不均衡，引起的溶血性貧血。 α珠蛋白生成障礙性貧血(αthalassemia) β珠蛋白生成障礙性貧血(β-thalasse

10、mia) ………,一、血紅蛋白病,是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白鏈生成減少或完全不能合成引起的溶血性貧血。 遺傳學機制：常染色體不完全顯性α0 地貧（ α地貧1 ） ： 一條16號染色體上缺失兩個α基因，表示為- - ，不能生成α珠蛋白肽鏈α＋地貧（ α地貧2 ） ： 一條16號染色體上缺失一個α基因，表示為– α ，能生成部分 α鏈,一、血紅蛋白病,（1）α珠蛋白生成障礙性貧血,,1）血紅蛋白B

11、art’s胎兒水腫綜合癥 4個α基因全部缺失，α0地貧基因純合子（ α0 / α0 ），基因型為（- -/- -） γ鏈聚合形成Hb Bart’s(γ4) → 對氧親和力高 → 組織缺氧 → 胎兒水腫,一、血紅蛋白病,,一、血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,2）血紅蛋白H病 3個α基因缺失 ，基因型（- -/-α ）， α0 / α＋雙重雜合子。,α鏈合成過少 →過剩的β鏈形成β4聚體HbH(β4),

12、高氧親和力→組織缺氧,不穩(wěn)定，易氧化 →游離β鏈→沉附于紅細胞膜上 →形成Heinz小體 →細胞膜損傷 →慢性溶血性貧血,一、血紅蛋白病,,,,血紅蛋白H病患者血象,一、血紅蛋白病,3）標準型（輕型）α地中海貧血 2個α基因缺失 ， 雜合子α0 / αＡ或純合子α＋/ α＋，基因型（- -/αα）或基因型（- α / - α ） 能合成一定量的α鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀,4）靜止型α地中海貧血

13、 缺失一個α基因，α＋雜合子α＋/ αＡ，基因型（- α /αα） 臨床無癥狀。,一、血紅蛋白病,,,α地中海貧血患者輸血治療,一、血紅蛋白病,攜帶者與正常人婚配,一、血紅蛋白病,兩個攜帶者婚配,一、血紅蛋白病,（2）β珠蛋白生成障礙性貧血（βThalassemia）,遺傳學 ARβ0地貧：完全不能合成β鏈β+地貧：能部分合成β鏈（約為正常的5% ~ 30%）β地貧的分子機制 點突變(常見) 缺失突

14、變,一、血紅蛋白病,患者基因型通常為β0 / β0 及 β0 / β+1.患者不能合成β鏈；2.α鏈過剩而沉降到紅細胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴重的溶血反應；3.組織缺氧，促進紅細胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質受損變得疏松，可出現鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。,一、血紅蛋白病,1）重型β地中海貧血：,,一、血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,2）中間型β地中海貧血：

15、 一般是β+地中海貧血基因的純合子，患者的基因型通常為β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+，病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。,一、血紅蛋白病,3）輕型β地中海貧血： 發(fā)生于β0或β+地中海貧血基因的雜合子，患者的基因型通常為β0 / βA及β+ / βA，無任何臨床癥狀。,一、血紅蛋白病,二、血漿蛋白病,二、血漿蛋白病,血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺

16、陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見。血友?。╤emophilia）是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病。,（一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子Ⅷ缺乏癥）,遺傳學機制：XR發(fā)病機制：FⅧ缺乏所致凝血缺陷FⅧ AHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分）FⅧ Ag（Ⅷ因子相關抗原）Ⅷ v WF（von Willebrand因子),二、血漿蛋白病,,,,,二、血漿蛋白病,臨床表型,重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關節(jié)出血

17、中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關節(jié)、肌肉出血較少，皮 下出血較多,二、血漿蛋白病,,攜帶血友病A致病基因的Victoria女王,二、血漿蛋白病,血友病A患者皮下出血,二、血漿蛋白病,二、血漿蛋白病,（二）血友病B（ Hemophilia B ）,遺傳學機制：XR發(fā)病機制：凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致 （FⅨ基因定位于Xq27，全長35kb，

18、由8個外顯子和7個內含子組成，成熟的FⅨ由415個氨基酸構成。）,臨床表現：大片段基因缺失→ 血漿中FⅨ抗原水平甚低或完全沒有→ 嚴重的血友病B點突變：無義突變→ 重型血友病B 錯義突變→ 不同程度的血友病,二、血漿蛋白病,,,二、血漿蛋白病,（三）血友病C（ Hemophilia C）,血友病C是血漿第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障礙疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，基因定位于15q11。本

19、病癥狀較血友病A和血友病B輕。,二、血漿蛋白病,（四） Von Willebrand Disease（血管性假血友?。?遺傳學機制：AD或AR 發(fā)病機制：vWF因子缺乏所致。 vWF基因定位于12p13。vWF由血管內皮細胞分泌，為Ⅷ凝血因子的載體，并可增強Ⅷ因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會降低Ⅷ凝血因子的活性；同時由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向，但癥狀較輕。,

20、二、血漿蛋白病,三、結構蛋白缺陷病,構成細胞的基本結構和骨架的蛋白遺傳缺陷所致 膠原蛋白病(inherited disorders of collagen )肌營養(yǎng)不良癥(muscular dystrophy)等,三、結構蛋白缺陷病,（一）膠原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen ）,膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質人體含量最豐富的蛋白質三條α鏈纏繞而成的螺旋結構，富含甘氨酸、脯氨酸

21、、羥脯氨酸類型：10多種,三、結構蛋白缺陷病,,,,三、結構蛋白缺陷病,膠原基因定位：,Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1 Proα1(Ⅱ)：12q14.3 Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3 Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34 Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3 Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ) ：2q37,三、結

22、構蛋白缺陷病,,1、成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta),遺傳學機制：常染色體顯性遺傳Ⅰ型膠原異常所致具有遺傳異質性,三、結構蛋白缺陷病,成骨不全的遺傳與臨床特征,三、結構蛋白缺陷病,,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,2、Ehlers-Danlos綜合癥,遺傳異質性，AD或AR病變類型及分子機制,三、結構蛋白缺陷病,Ⅰ型

23、：編碼Ⅴ型膠原纖維的α1鏈膠原基因COL5 A1、COL5 A2突變Ⅳ型：COL3 A1基因突變Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變Ⅶa型：COL1 A1缺陷Ⅶb型：COL1 A2缺陷Ⅶc型：前膠原N-肽酶缺陷,,,Ehlers-Danlos綜合癥,三、結構蛋白缺陷病,Ehlers-Danlos綜合癥,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,Ehlers-Danlos綜合癥,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,二、肌營養(yǎng)不

24、良 （Muscular Dystrophy),Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥 （DMD，XR）Becker型肌營養(yǎng)不良癥 （BMD）,三、結構蛋白缺陷病,DMD和BMD基因及其突變類型： DMD基因定位于Xp21.2，全長約2300kb，含70個外顯子，編碼400kd的多肽鏈（dystrophin）。 5´端或中央區(qū)缺失突變 →dystrophin無法合成（DMD）或

25、合成量降低（BMD）。,三、結構蛋白缺陷病,,發(fā)病機制,三、結構蛋白缺陷病,三、結構蛋白缺陷病,正常對照,BMD,BMD,DMD,臨床表現,三、結構蛋白缺陷病,1、進行性肌營養(yǎng)不良 2、腓腸肌假性肥大 3、下肢無力， 行走呈鴨行步態(tài) 4、仰臥位起立 ，呈現Gower征,,DMD兒童夏令營,三、結構蛋白缺陷病,四、受體蛋白病 (Receptor Disease),家族性高膽固醇血癥 (familiar hypercholes

26、terolemia) 患者細胞膜上的低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）受體缺陷，血漿中膽固醇和三酰甘油增高，從而致病。遺傳學機制 本病為常染色體顯性遺傳，LDL受體基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突變包括堿基替換、插入、缺失等，其中以堿基缺失較多見。,四、受體蛋白病,受體是位于細胞膜、細胞質或細胞核內的一類具有特殊功能的蛋白質，由于這類蛋

27、白的遺傳性缺陷導致的疾病稱為受體病。,,四、受體蛋白病,脂酰輔酶A,β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶,家族性高膽固醇血癥脂肪沉淀于關節(jié)、眼瞼等處,,,,四、受體蛋白病,五、膜轉運蛋白病,囊性纖維樣變 (cystic fibrosis , CF )胱氨酸尿癥 ( cystinuria , AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,五

28、、膜轉運蛋白病,,（一）囊性纖維樣變,CF基因：7q31，全長250kb，27個外顯子，26個內含子，編碼約170kd的膜整合蛋白----CF越膜傳導調節(jié)蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白 兩個重復區(qū)域（6個越膜區(qū)，1個核苷酸結合折疊區(qū)），通過一個細胞質區(qū)域相連接-----調節(jié)域（regulatory domain),五、膜轉運蛋白病,發(fā)病機制和臨床表現：,全身外分泌腺細胞分泌黏液不能及時清除 → →積滯在導管和腺泡

29、中→ →阻塞和感染,呼吸道 消化道 汗腺 男性患者伴先天性雙側輸精管缺如,五、膜轉運蛋白病,累及,囊性纖維樣變,,五、膜轉運蛋白病,（二）胱氨酸尿癥 ( cystinuria),遺傳學機制 Ⅰ型為常染色體隱性遺傳；Ⅱ型和Ⅲ型均為常染色體不完全隱性遺傳。發(fā)病機制 膜轉運蛋白缺陷 → →腎小管對氨基酸重吸收障礙 → →尿液中氨基酸含量升高→ →尿路結石臨床表現 尿

30、路結石引起尿路感染和絞痛等癥狀。,五、膜轉運蛋白病,（三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥（congenital glucose-galactose malasorption）,遺傳學機制：AR發(fā)病機制 小腸上皮細胞轉運葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障礙，患者腸道內滲透壓改變而使腸液增加，患者出現水樣腹瀉。臨床表現 嬰兒喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后隨著腹瀉加重繼而出現