藥動學與藥效學理論的簡介

1、藥代動力學/藥效學理論的簡介,——及部分抗菌藥的藥動學特點,基本概念,PK/PD概念 PK即為藥代動力學（pharmacokinetics），PD為藥效學（pharmacodynamics），PK研究藥物濃度在體內隨時間改變發(fā)生的變化，以及藥物分布的特點，PD研究藥物的作用機制與效能。為了更有效的進行抗感染治療，將藥物的體內過程與抗菌藥物藥效結合起來制定治療方案便是PK/PD參數(shù)的概念和意義。,基本概念,時間依賴性與濃度依賴

2、性 根據不同藥物濃度與該種藥物殺菌作用的關系的不同，而將抗生素分為時間依賴性與濃度依賴性兩大類，濃度依賴性抗生素的殺菌作用隨藥物濃度的增高而加大，而時間依賴性藥物的殺菌作用與藥物濃度關系并不密切,基本概念,重要的PK/PD參數(shù),抗生素的PK/PD分類,,,,,,,部分抗菌藥物的PK/PD特性及評價參數(shù),時間依賴性（PAE短或無）,濃度依賴性,時間依賴性（長PAE),T>MICβ內酰胺類 大環(huán)內酯類（不

3、含阿奇霉素） 克林霉素 SMZ/TMP,Cmax/MIC;AUC0-24/MIC氨基糖苷類喹諾酮類甲硝唑,AUC0-24/MIC阿奇霉素萬古霉素四環(huán)素替考拉寧,,合適的給藥劑量,恰當?shù)慕o藥間隔,耳、腎毒性,依據PK/PD理論制定給藥方案,濃度依賴性抗生素——氨基糖苷類給藥方案的制定,慶大霉素的給藥方案,一日一次大劑量給藥 氨基糖苷類臨床有效率由Cmax/MIC決定，當Cmax/MIC

4、>8～12時，臨床有效率>90%間隔24h給藥，減少細菌耐藥性 細菌曝露于氨基糖苷2h后出現(xiàn)適應性耐藥，24h后敏感性逐步恢復，一日多次給藥，不能起到殺菌作用，卻使細菌耐藥性增強。,,單次注射（單室模型）Vd=0.31L·Kg-1；每日給予7mg·Kg-1 ；MIC=2Cmax/MIC>10,慶大霉素的給藥方案,耳、腎毒性 實驗證明，氨基糖苷類藥物對耳、

5、腎的毒性不取決于耳、腎細胞周圍藥物濃度的最高值，而在于其周圍藥物濃度超過中毒濃度的時間。Qd給藥比一日多次給藥相比更有利于藥物清除，減少了不良反應。,喹諾酮類抗生素的給藥方案,我院兩種常用的喹諾酮藥物的用法及PK值,喹諾酮類抗生素的給藥方案,PK/PD療效預測指標Cmax/MIC >8AUC0-24/MIC,對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD,喹諾酮類抗生素的給藥方案,喹諾酮類抗生素誘發(fā)耐藥的MPC和MSWMPC是

6、指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。以MPC為上界，以MIC為下界的濃度范圍為耐藥選擇窗MSW。,喹諾酮類抗生素的給藥方案,基于MIC控制感染，根據MPC和MSW阻斷第一步耐藥突變。通過使血漿藥物濃度迅速達峰，減少在MSW中的時間，并使其余治療時間血藥濃度在MPC之上。選擇MSW較窄的藥物。,對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD,喹諾酮類抗生素的給藥方案,不良反應喹諾酮類藥物對中樞的不良反應是濃度依

7、賴性的每日一次給藥毒性>一日多次給藥,,合適的給藥劑量,恰當?shù)慕o藥間隔,用藥的經濟性原則,依據PK/PD理論制定給藥方案,時間依賴性抗生素——β-內酰胺類給藥方案的制定,頭孢呋辛的給藥方案,給藥濃度 β-內酰胺類抗生素具有時間依賴性特征，Cmax/MIC>2～5與殺菌作用關系密切。給藥間隔,選擇適當給藥間隔使 T>MIC >40%以取得理想的細菌清除率,β-內酰胺類給藥方案的制定,給藥間隔,

8、,當T>MIC >40%后，動物死亡率不再降低,β-內酰胺類給藥方案的制定,以頭孢呋辛不同給藥方案為例計算 T>MIC 頭孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L·kg-1,不同給藥間隔對不同細菌的T>MIC %,,頭孢呋辛的給藥方案,頭孢呋辛的兩種不同給藥方案 以1500mg·d-1持續(xù)靜脈滴注給藥與750mg/Tid靜脈注射相比，兩種

9、給藥方案獲得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相似，總體治愈率相同，但日均費用有明顯差異。 β-內酰胺類抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)用藥的經濟學原則。,β-內酰胺類給藥方案的制定,頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松 T1/2=6.5~8.9h敏感菌的MIC對腸桿菌科細菌有強大活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于0.12～0.25mg/L之間。對金黃色葡萄球菌的MI

10、C為2～4mg/L。,頭孢曲松的長半衰期使Qd給藥后，全天的血藥濃度都高于MIC。,β-內酰胺類給藥方案的制定,頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松作為Ⅲ代頭孢，可以透過血腦屏障治療腦膜炎。,,,制定治療方案時應根據藥物在感染灶的分布情況以及致病菌的種類選擇恰當?shù)慕o藥間隔和劑量。,其他時間依賴性抗生素,大環(huán)內酯類抗生素紅霉素及克拉霉素 由于該類抗生素體內過程和作用機制的不同，需要綜合考慮C、T>MIC以及AUC的情況，一般

11、T>MIC的期望值在50%以上。阿奇霉素 阿奇霉素的情況與其他大環(huán)內酯類抗生素亦不相同，它擁有很長的PAE，理論上這使得它的評估參數(shù)成為AUC0-24/MIC 。大環(huán)內酯類抗生素的表觀分布容積很大，它們的組織濃度通常高于血漿濃度，在分析時，應注意以感染部位濃度為基礎。,阿奇霉素的半衰期和給藥方案,阿奇霉素有很長的組織濃度半衰期，T1/2=48～72h 比較連續(xù)三天500mg/Qd與連續(xù)5天首劑50

12、0mg其后250mg/Qd，兩種給藥方案，體內藥量的變化。 據lnX=-kt+lnX0 當T1/2=72h時，則24h后 X=0.8X0 第一天：X=500mg 第二天：X=0.8×500mg=400mg；此時分別根據兩種方案給藥500mg、250mg 第三天：1.X=0.8×(400+500)mg=720mg

13、 2.X=0.8×(400+250)mg=650mg 再次分別給藥，依此類推，直至第十天。 十天中體內藥量如下表：,阿奇霉素的半衰期和給藥方案,阿奇霉素每日一次，給藥3天或5天，都可以使藥物長期維持理想濃度。,本圖顯示了在停藥4天時，體內藥量仍維持初次給藥后的水平。另外，圖中Y軸為體內藥量，由于阿奇霉素可被吞噬細胞轉運到被感染組織，所以即使血漿