實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)-4h

1、第九章 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院王南平,第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)研究概述,一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的概念,實(shí)驗(yàn)研究(experimental research )是嚴(yán)格控制其它干擾因素的條件下，研究實(shí)驗(yàn)因素或處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的效應(yīng)及影響。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(experiment design)是指研究人員對(duì)實(shí)驗(yàn)因素作合理的、有效的安排，最大限度地減少實(shí)驗(yàn)誤差，使實(shí)驗(yàn)研究達(dá)到高效、快速和經(jīng)濟(jì)的目的。,醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(medical experimental

2、design)是將實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理和方法應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究。即科學(xué)、合理地安排實(shí)驗(yàn)因素，排除所有的干擾因素，取得實(shí)驗(yàn)結(jié)果或效應(yīng)。干擾因素也稱非實(shí)驗(yàn)因素，是指實(shí)驗(yàn)因素以外的可以影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一切可能的因素。一般多為受試對(duì)象本身的特征及外界環(huán)境因素，其來(lái)源復(fù)雜，范圍廣，經(jīng)常不易控制或不易察覺(jué)。,1.論證性 通過(guò)實(shí)驗(yàn)或試驗(yàn)來(lái)獲得結(jié)果，驗(yàn)證假設(shè)。2.對(duì)照性 必須設(shè)立對(duì)照，并進(jìn)行可比性檢驗(yàn)。3.隨機(jī)性 實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)遵循隨機(jī)化原則

3、。4.干預(yù)性 人為選擇實(shí)驗(yàn)條件、人為控制實(shí)驗(yàn)因素。,二、實(shí)驗(yàn)研究特點(diǎn),5.醫(yī)德性 受試對(duì)象多為病人或健康人，進(jìn)行研究時(shí)要考慮人道主義，考慮醫(yī)德，避免醫(yī)療糾紛。6.依從性 指受試對(duì)象執(zhí)行研究者計(jì)劃時(shí)的服從程度。直接影響研究結(jié)果的真實(shí)性，需要采取特別措施來(lái)提高研究對(duì)象的依從性。7.復(fù)雜性 在試驗(yàn)中，非試驗(yàn)因素會(huì)干擾試驗(yàn)的結(jié)果，若設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮并嚴(yán)格控制.,1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(animal experiment) 是指用人工飼養(yǎng)繁

4、殖的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。 特點(diǎn)：容易控制處理因素及背景干擾因素，實(shí)驗(yàn)誤差較小，實(shí)驗(yàn)成本較低，觀察的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)較為客觀。收集資料及分析資料均較為方便。幾乎可用于醫(yī)學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。缺點(diǎn):由于種屬差異動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果不能直接推論到人體上，只能作為人體研究的參考依據(jù)或基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。,三、實(shí)驗(yàn)研究分類,常用于醫(yī)學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有大白鼠、小白鼠、豚鼠、兔子、貓、狗、羊和豬等，還可以是猴及靈長(zhǎng)目類動(dòng)物。各種動(dòng)物都有其自身的特點(diǎn)，選擇動(dòng)物時(shí)，要根據(jù)研究

5、目的先確定動(dòng)物的種類，還應(yīng)特別注意動(dòng)物的性別、年齡、品系等特征。,2.臨床試驗(yàn)(clinical trial)：臨床試驗(yàn)是指按科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法，研究疾病在臨床階段規(guī)律的試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)研究的對(duì)象主要是病人或健康人。（1）選擇病人: 選擇病人時(shí)除考慮病人本身的特征外，還要考慮疾病的特征，如病情的發(fā)展?fàn)顩r，常規(guī)治療方案的療效情況，病人的生存狀況是否存在危險(xiǎn)等等方面。,(2)選擇健康人 一般是作為試驗(yàn)的對(duì)照組，考慮的各方面因素與病人相同或

6、相近。由于人的背景因素及個(gè)性特征極為復(fù)雜，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究時(shí)，尤其要考慮醫(yī)德方面的問(wèn)題,即通過(guò)倫理學(xué)論證。周密設(shè)計(jì)，避免出現(xiàn)各種意外情況。這是人體臨床試驗(yàn)研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究根本的區(qū)別。,（3）新藥臨床試驗(yàn)分期：Ⅰ期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全的評(píng)價(jià)。觀察人體對(duì)藥物的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。Ⅱ期：治療作用初步評(píng)價(jià)。觀察目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。Ⅲ期：治療作用確證。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益和風(fēng)險(xiǎn)Ⅳ

7、期：新藥上市后的應(yīng)用評(píng)價(jià)?？疾鞆V泛使用情況下的藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通人群或特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)以及給藥劑量等。,3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)(community intervention trial)：是指對(duì)社區(qū)中的所有人群施加某種處理，并觀察較長(zhǎng)一段時(shí)間的研究。其目的是通過(guò)干擾人群中的某些危險(xiǎn)因素或施加某種保護(hù)性措施，觀察干擾措施在社區(qū)人群中產(chǎn)生的效應(yīng)或效果。社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)涉及人群數(shù)量多，人群結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不易控制處理因素及背景干擾因

8、素，且難以進(jìn)行隨機(jī)化分配，其試驗(yàn)效應(yīng)及效果往往不易準(zhǔn)確判斷。,（一）優(yōu)點(diǎn)：人為控制實(shí)驗(yàn)因素、控制實(shí)驗(yàn)誤差，使結(jié)果受外部因素影響較少；可用于驗(yàn)證因果關(guān)系。（二）缺點(diǎn)：設(shè)計(jì)比較復(fù)雜；實(shí)驗(yàn)結(jié)果用于實(shí)際時(shí)其代表性較差；試驗(yàn)過(guò)程往往涉及醫(yī)德問(wèn)題。,四、實(shí)驗(yàn)研究?jī)?yōu)缺點(diǎn),第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要素,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 基本構(gòu)成,三個(gè)基本要素,四個(gè)基本原則,受試對(duì)象處理因素試驗(yàn)效應(yīng),隨機(jī)原則對(duì)照原則重復(fù)原則均衡原則,,,,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本構(gòu)成：三要

9、素及四原則。,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的“三要素”：處理因素、受試對(duì)象、效應(yīng)指標(biāo)一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究的課題應(yīng)該包括“三要素”例如：某藥治療高血壓的療效觀察在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，研究人員應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的目的，緊緊抓住這三個(gè)基本要素，并應(yīng)全盤考慮如何去合理有效地安排這三個(gè)基本要素。,受試對(duì)象（study subjects）是指在實(shí)驗(yàn)研究中研究人員需要觀察的客體，即處理因素作用的對(duì)象。受試對(duì)象主要包括人、動(dòng)物、微生物、人或動(dòng)物的組織、細(xì)胞或生物材料。,一、受試對(duì)

10、象,受試對(duì)象的確定：根據(jù)不同研究目的而定。1.學(xué)參考值范圍：健康人或者是相對(duì)健康者2.病因?qū)W研究：暴露或未暴露于某危險(xiǎn)因素的人群3.診斷方法：確診為某病的患者和未患本病的人4.研究療效：確診為某病的患者5.基因靶向研究：基因結(jié)構(gòu)較為清楚的動(dòng)物6.蛋白質(zhì)組學(xué)研究：從細(xì)胞中提取的蛋白質(zhì),受試對(duì)象的條件 1.對(duì)處理因素敏感 2.對(duì)處理因素有比較穩(wěn)定的反應(yīng)性 3.可行性存在下列情況之一者，不宜作

11、為臨床科研對(duì)象： 1.存在影響反應(yīng)結(jié)果的并發(fā)癥 2.危重狀態(tài) 3.多種療法無(wú)效者 4.不能或不愿配合者,臨床試驗(yàn)研究的對(duì)象絕大多數(shù)是病人。選擇病人時(shí)應(yīng)注意： 入選標(biāo)準(zhǔn)：按國(guó)際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn) 剔出標(biāo)準(zhǔn)：排除某些影響研究的病例例：奇曼丁治療骨科慢性疼痛療效觀察 曲馬多，英文名：Tramadol（INN），為非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥,可用于治療中等至嚴(yán)重的疼痛.,納入標(biāo)

12、準(zhǔn)：⑴中度以上慢性非癌癥性疼痛⑵服用非類固醇抗炎藥疼痛緩解不明顯或不能耐受者⑶由骨骼肌肉退行性病變、椎間盤突出、骨質(zhì)疏松等引起的慢性疼痛⑷年齡大于18歲⑸有能力按照研究方法服用藥物并完成觀察記錄的患者,排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴患有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者⑵已知對(duì)阿片類藥物過(guò)敏者⑶二周內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶抑制劑的患者⑷精神疾病患者⑸有癲癇病史者⑹有嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病的患者⑺懷孕、哺乳期的婦女,受試對(duì)象影響因素的控制動(dòng)物：種類

13、、品系、年齡、性別、體重、窩別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等人：年齡、性別、文化水平、經(jīng)濟(jì)狀況、居住條件、生活習(xí)慣、飲食因素、嗜好等,選擇臨床研究對(duì)象的要點(diǎn)1、研究對(duì)象的代表性2、研究對(duì)象的依從性3、研究對(duì)象的收益4、自愿者的問(wèn)題,是指由研究人員施加于受試對(duì)象并能產(chǎn)生一定試驗(yàn)效應(yīng)的因素。醫(yī)學(xué)科研中常用的處理因素主要有下列幾大類： 1、物理因素 2、化學(xué)因素 3、生物因素 4、行為因素,二、處理因素,在實(shí)驗(yàn)研究中，由于影

14、響試驗(yàn)結(jié)果的因素很多，有時(shí)則十分復(fù)雜。因此，在安排施加處理因素時(shí)，應(yīng)考慮下列幾個(gè)方面 。1、確定處理因素和非處理因素 實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)根據(jù)研究目的確定處理因素和非處理因素。一般情況下，兩者的區(qū)別并不困難。 2、處理因素標(biāo)準(zhǔn)化 是指在進(jìn)行同一個(gè)實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，施加于多個(gè)受試對(duì)象的處理因素是相同一致的。不能隨意加以改變。尤其是用于病人的藥物。,實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（experimental effect）是指處理因素施加于受試對(duì)象并經(jīng)過(guò)一定時(shí)間，受試對(duì)

15、象產(chǎn)生的各種反應(yīng)及表現(xiàn)。這些反應(yīng)可以是主觀的，也可以是客觀的。實(shí)驗(yàn)效應(yīng)可以用各種各樣的具體指標(biāo)來(lái)表示。觀察實(shí)驗(yàn)效應(yīng)，應(yīng)盡可能選擇客觀指標(biāo)以及容易檢測(cè)及分析的指標(biāo)。,三、實(shí)驗(yàn)效應(yīng),1、定量指標(biāo)：可以用具體的度量衡單位來(lái)表示的指標(biāo)。身高、體重、脈搏。根據(jù)具體指標(biāo)的要求，精確到小數(shù)點(diǎn)后面若干位。2、分類指標(biāo)：按受試對(duì)象的屬性或特征先分類，再計(jì)數(shù)各類的個(gè)數(shù)。如某檢測(cè)指標(biāo)的結(jié)果可以用“是”或“否”，“陰性”或“陽(yáng)性”來(lái)表示。,（一）觀察指標(biāo)的

16、分類,1.聯(lián)性性 是指觀察指標(biāo)與研究目的有著本質(zhì)而密切的聯(lián)系，能夠確切反映處理因素的試驗(yàn)效應(yīng)。這些指標(biāo)可以通過(guò)查閱文獻(xiàn)或根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)而獲得。2.客觀性 是指能夠借助各種檢測(cè)手段及方法所觀測(cè)記錄的指標(biāo)。如血壓，紅細(xì)胞數(shù)，心電圖，尿鉛含量等指標(biāo)。,（二）選擇觀察指標(biāo)的要求,3.精確性 包括兩層含義。一是準(zhǔn)確度，即指實(shí)際測(cè)量值與真值的接近程度。準(zhǔn)確度越高，測(cè)量值越接近真值，誤差則越小。盡管真值往往未知，但準(zhǔn)確度越高，指標(biāo)的可靠性越高

17、。二是精密度，指在重復(fù)觀察及測(cè)量時(shí)，觀察值與其平均值的接近程度。精密度越高，說(shuō)明重復(fù)的測(cè)量值越接近，檢測(cè)設(shè)備或手段的穩(wěn)定性越好。,4.穩(wěn)定性 是指觀察指標(biāo)變異度的大小。穩(wěn)定性高，則變異度小，指標(biāo)的代表性強(qiáng)，反之亦然。穩(wěn)定性一般可以用該指標(biāo)的變異系數(shù)來(lái)表示。如果變異系數(shù)不超過(guò)15%～20%，則該指標(biāo)的穩(wěn)定性較好。5.靈敏性 是指各種檢測(cè)手段和方法能夠檢測(cè)出試驗(yàn)效應(yīng)微小變化的能力。靈敏性越高，則檢測(cè)出試驗(yàn)效應(yīng)微小變化的能力越強(qiáng)。隨著

18、科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，檢測(cè)手段的靈敏性將會(huì)越來(lái)越高。,6、特異性 是指檢測(cè)指標(biāo)的排它性,是觀察指標(biāo)對(duì)某種特殊試驗(yàn)效應(yīng)及結(jié)果的反映能力。特異性越強(qiáng)，觀察指標(biāo)反映某種試驗(yàn)效應(yīng)的能力越強(qiáng)。 特異性對(duì)診斷嚴(yán)重疾病的意義非常重要。如果某檢測(cè)指標(biāo)特異性強(qiáng)，則該指標(biāo)對(duì)確診和早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重疾病具有直接意義。如檢測(cè)指標(biāo)甲胎蛋白對(duì)確診早期肝癌具有重要意義。,第三節(jié) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則,案例 例1：1996年某單位報(bào)告了果膠驅(qū)鉛的療效。 30名鉛

19、中毒工人脫離現(xiàn)場(chǎng)后住院治療，治療前測(cè)尿鉛均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用20天后再測(cè)，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)為0.73mg/L，說(shuō)明果膠的驅(qū)鉛效果較好。請(qǐng)?jiān)u述以上研究。例2：某醫(yī)藥廣告列舉了20例肥胖患者服用減肥膠囊的減肥效果，服用一周后體重減少了3斤，療效顯著。請(qǐng)?jiān)u述該結(jié)果。,實(shí)驗(yàn)研究遵循“四原則” 對(duì)照原則 隨機(jī)原則 重復(fù)原則

20、 均衡原則（盲法原則）遵循“四原則”的目的是有效控制非實(shí)驗(yàn)因素產(chǎn)生的誤差。,,誤差公理：凡實(shí)驗(yàn)結(jié)果都會(huì)有誤差，誤差自始至終存在于一切科學(xué)實(shí)驗(yàn)的過(guò)程之中?？刂茖?shí)驗(yàn)誤差的總體要求是：切實(shí)杜絕過(guò)失誤差，盡量消除系統(tǒng)誤差，努力減小隨機(jī)誤差。關(guān)鍵措施是：認(rèn)真貫徹實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四個(gè)原則”，加強(qiáng)質(zhì)量控制，校正儀器和試劑，必要時(shí)采用盲法設(shè)計(jì)。,誤差,隨機(jī)誤差,非隨機(jī)誤差,抽樣誤差,,隨機(jī)測(cè)量誤差,非系統(tǒng)誤差（過(guò)失誤差）,系統(tǒng)誤

21、差,選擇性偏倚,測(cè)量性偏倚,混雜性偏倚,,,,,,（一）概念隨機(jī)化（randomization）是指總體中的每一個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取或被分配到實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組中去。隨機(jī)化原則的核心是機(jī)會(huì)均等。,一、隨機(jī)化原則,隨機(jī)≠“隨意”隨機(jī)（random） ： 機(jī)會(huì)均等隨意（as will）： 隨主觀意愿隨機(jī)化分組，能控制混雜因素，使各實(shí)驗(yàn)組非實(shí)驗(yàn)因素的條件均衡一致，以消除非實(shí)驗(yàn)因素對(duì)結(jié)果的影響。,（二）隨機(jī)類型1.抽樣隨機(jī)

22、每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對(duì)象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來(lái)；2.分組隨機(jī) 每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象被分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同；3.實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī) 每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象接受處理先后的機(jī)會(huì)相同。,（三）隨機(jī)的方法1.抽簽法2.隨機(jī)排列表 （附表10，P272） 隨機(jī)數(shù)字表法（附表11，P273）3.計(jì)算器或計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分組法,二、對(duì)照原則,通過(guò)對(duì)照組效應(yīng)鑒別出實(shí)驗(yàn)組效應(yīng)的大小控制非實(shí)驗(yàn)因素的影響減少

23、或消除實(shí)驗(yàn)誤差,實(shí)驗(yàn)組 T + C Et + Ec 對(duì)照組 C Ec T Et,實(shí)驗(yàn)因素,非實(shí)驗(yàn)因素,,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),非實(shí)驗(yàn)效應(yīng),,,,,,（1）對(duì)照原理,（2）設(shè)置對(duì)照的原則,均衡性：指在設(shè)立對(duì)照時(shí)除給予處理因素不同外，其他

24、對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)有影響的因素(非處理因素)盡量均衡一致。組間的均衡性檢驗(yàn)可用t檢驗(yàn)，F(xiàn)檢驗(yàn)，x2檢驗(yàn)，等。,（3） 對(duì)照的類型,配對(duì)對(duì)照（paired control）每對(duì)受試對(duì)象的非處理因素控制一致，因而減少了誤差，節(jié)省樣本含量。同源配對(duì)：每份樣品分為2份，個(gè)體的對(duì)稱部位、用藥前后異體配對(duì)：組間對(duì)照（group control）：將受試對(duì)象隨機(jī)分為兩組或若干組，比較兩組或多組間測(cè)定值的差異。由于各組相互對(duì)照同時(shí)進(jìn)行，又稱為平行對(duì)照。,

25、（4）常見(jiàn)對(duì)照的設(shè)置,空白對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)照自身對(duì)照相互對(duì)照安慰劑對(duì)照歷史對(duì)照,對(duì)照組不加任何處理措施。例如：①實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對(duì)照組兒童不接種疫苗。②試劑空白、血樣空白、無(wú)酶解空白、底物空白等。特點(diǎn)： 簡(jiǎn)單易行，對(duì)象為 人時(shí)容易引起心理差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)定。,1、空白對(duì)照,標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照是指公認(rèn)或習(xí)慣的標(biāo)準(zhǔn)方法、標(biāo)準(zhǔn)值或正常值作為對(duì)照。一般是多個(gè)地區(qū)多年累積的經(jīng)驗(yàn)結(jié)果，具有參考價(jià)值和意義。實(shí)驗(yàn)研究中一般不用

26、標(biāo)準(zhǔn)值作對(duì)照，主要是某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中的實(shí)驗(yàn)條件難以與標(biāo)準(zhǔn)值的實(shí)驗(yàn)條件相一致，不具備良好的可比性。臨床試驗(yàn)研究中有時(shí)可用常規(guī)療法或經(jīng)驗(yàn)療法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組。,2、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照,實(shí)驗(yàn)對(duì)照是指對(duì)照組雖未施加處理因素，但卻施加了某種與處理因素有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素。這是一種比較特殊的非處理因素。 例如，研究賴氨酸對(duì)促進(jìn)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育作用，實(shí)驗(yàn)組兒童的課間餐為加賴氨酸的面包，對(duì)照組為不加賴氨酸的面包，兩組兒童面包的數(shù)量是一致的。,3、實(shí)驗(yàn)對(duì)照,自身對(duì)照是指在

27、同一個(gè)受試對(duì)象的不同時(shí)間，觀察對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的效應(yīng)。,4、自身對(duì)照,相互對(duì)照是指不專門設(shè)置對(duì)照組，而以各實(shí)驗(yàn)組之間互為對(duì)照，比較各處理因素試驗(yàn)效應(yīng)的相對(duì)大小及作用。,5、相互對(duì)照,安慰劑（placebo）是指一種無(wú)藥理作用的“假藥”，與試驗(yàn)藥物在外觀、劑型等方面不能被受試對(duì)象所識(shí)別。安慰劑對(duì)照則是指將安慰劑施加于對(duì)照組的受試對(duì)象。是一種特殊的空白對(duì)照，其目的主要是排除病人或受試對(duì)象的心理偏見(jiàn)。,6、安慰劑對(duì)照,歷史對(duì)照是指以過(guò)去或以往

28、的研究結(jié)果作為對(duì)照。主要用于對(duì)難治或無(wú)法治愈的疾病的研究，如晚期惡性腫瘤，狂犬病等疾病。這些疾病難以治愈或無(wú)法治愈，這種累積下來(lái)的治療結(jié)果就成為歷史對(duì)照。例如，狂犬病一但發(fā)病，其治愈率幾乎為零，這是一個(gè)歷史的治療結(jié)果。歷史對(duì)照一般不宜使用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意資料的各種背景條件因素及其可比性。,7、歷史對(duì)照,值得注意的是：不要誤認(rèn)為高、精、尖的的實(shí)驗(yàn)技術(shù)可以不設(shè)對(duì)照。用分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法研究某一生命現(xiàn)象和細(xì)胞活動(dòng)時(shí)仍然要遵循對(duì)照

29、原則。例如用PCR擴(kuò)增技術(shù)鑒定某一基因突變位點(diǎn)是否為某一特定遺傳病的致病突變基因時(shí)，不僅要選擇“先證者”、整個(gè)家系成員、當(dāng)?shù)卣Ｈ巳骸６颐看蜳CR實(shí)驗(yàn)本身，都要包含陰性對(duì)照（不加DNA模板）或陽(yáng)性對(duì)照（排除模板質(zhì)量因素的影響）,重復(fù)(replication)原則是控制非實(shí)驗(yàn)因素對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)影響的另一有效措施。重復(fù)含義：樣本量（充足）、重復(fù)實(shí)驗(yàn)樣本含量越大或試驗(yàn)重復(fù)次數(shù)越多，則越能反映機(jī)遇變異的客觀真實(shí)性。樣本含量的估計(jì)在后面敘述

30、。,三、重復(fù)原則,均衡的原則也稱為齊同原則，是指對(duì)照組除處理因素與實(shí)驗(yàn)組不同外，其它各種條件及因素應(yīng)基本一致。對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組應(yīng)具有較好的均衡性，才能保證各組之間具有較好的可比性，才能充分顯示出處理因素的效應(yīng)，排除其它各種因素的干擾和影響。,四、均衡的原則,盲法(blindness)：臨床試驗(yàn)中，為避免產(chǎn)生偏性（病人的心理、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)環(huán)境的影響；或研究者自覺(jué)不自覺(jué)的主觀偏性的影響），使受試者和/或測(cè)量者事先不知道受試者接受何種處理，從而

31、得出不受人為原因干擾的試驗(yàn)結(jié)果即盲法。,五、盲法原則,單盲：受試者不知分組的盲法設(shè)計(jì)。 雙盲：受試者、執(zhí)行者均不知分組。 三盲：受試者、執(zhí)行者、設(shè)計(jì)者都不知分組,盲法分類,第四節(jié) 樣本含量估計(jì),正確確定樣本含量是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一個(gè)重要部分。在估計(jì)樣本含量時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意克服兩種傾向：片面追求增大樣本例數(shù)，其結(jié)果導(dǎo)致人力、物力和時(shí)間的浪費(fèi)。也可能引入更多的混雜因素。忽視足夠的樣本含量的重要性，樣本含量偏少，檢驗(yàn)效能(Power＝1－β

32、)偏低。,一、確定樣本含量的意義,二、決定樣本含量的條件,估計(jì)樣本含量可以通過(guò)公式計(jì)算，也可通過(guò)查表，在確定要比較的總體后，都需事先確定 ：1、檢驗(yàn)水準(zhǔn)?2、檢驗(yàn)效能1??3、總體標(biāo)準(zhǔn)差、總體率和總體均數(shù)的估計(jì)4、容許誤差?（兩總體間的差值）,三、常用的估計(jì)樣本含量的方法,配對(duì)比較（樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較）兩樣本均數(shù)比較多個(gè)樣本均數(shù)比較隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)兩樣本率比較多個(gè)樣本率比較,1、配對(duì)比較（樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較）,

33、例1：某醫(yī)師試驗(yàn)?zāi)撤N升白細(xì)胞藥的療效，先以9例低白細(xì)胞病人做預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果計(jì)算出用藥前后白細(xì)胞差值的標(biāo)準(zhǔn)差為2.5千個(gè)/mm3 ,現(xiàn)要做正式臨床試驗(yàn)，且要求白細(xì)胞平均上升1千個(gè)/mm3才算該藥臨床有效，問(wèn)要多少病人進(jìn)行正式臨床試驗(yàn)？,解：本例?＝1，?＝2.5，α=0.05（單側(cè)）, β=0.10（單側(cè)），先以?＝?查t界值表，得： t0.05, ? =1.645，t0.10, ? =1.28，代入公式,配對(duì)設(shè)計(jì)資料算得的n值，

34、為所需樣本含量的對(duì)子數(shù)。,2、兩樣本均數(shù)比較,例2 在進(jìn)行有兩種處理的動(dòng)物冠狀靜脈竇的血流量實(shí)驗(yàn)時(shí)，A處理使平均血流量增加1.8ml/min，B處理使平均血流量增加2.4ml/min，設(shè)兩種處理的標(biāo)準(zhǔn)差相等，均為1.0 ml/min ，α=0.05，β=0.10，若要得出兩處理有差別的結(jié)論，需要多少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物？,已知： ? =2.4-1.8=0.6(ml/min) σ=1.0 ml/min ，α=0.05，β=0.10,3、多個(gè)

35、樣本均數(shù)比較所需樣本含量估計(jì),式中k為組數(shù)， 分別為各組的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)值， 為界值。,,,例3：擬用四種方法治療貧血，估計(jì)治療后血紅蛋白（g/L）增加的均數(shù)分別為18、13、16、10，標(biāo)準(zhǔn)差為10、9、9、8，設(shè)α=0.05, β=0.10，若要得出有差別的結(jié)論，問(wèn)每組需觀察多少例？,,解：先用自由度 第二次 第三次直至前后兩次求得的結(jié)果趨于穩(wěn)定

36、為止。,,已知：治療后血紅蛋白(g/L)增加的均數(shù)分別為18、13、16、10，標(biāo)準(zhǔn)差為10、9、9、8。本例：,,,,兩次計(jì)算結(jié)果相近，故可認(rèn)為每組需要觀察33例，四組共需132例。,4、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)樣本含量的估計(jì),式中n為每組所需樣本數(shù)；Mse為誤差的均方；D為組間差值；Q值查表,,欲比較四種不同藥物降低血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的療效。從預(yù)試驗(yàn)于已知誤差的均方為30U/dl，組間差值可達(dá)8U/dl(四種藥物間的兩兩比較，做幾次？)，擬取α=0

37、.05, β=0.10，問(wèn)每組需要多少病例？,,解：本例Mse＝30；D＝8；Q＝3.8 u0.05(1)=1.645 每組需要28例，共需112例,5、 兩組樣本率比較,例5：初步觀察甲、乙兩藥對(duì)某種疾病的療效，初步試驗(yàn)得甲藥有效率為60％，乙藥有效率為85%。現(xiàn)擬進(jìn)一步治療試驗(yàn)，設(shè)α=0.05, β=0.10，問(wèn)每組最少需要觀察多少病例？（平方根反正弦變換）,第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)研究中的偏倚,一、偏倚的概念

38、及分類,偏倚：是指在試驗(yàn)中由于某些非實(shí)驗(yàn)因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差，歪曲了處理因素的真實(shí)效應(yīng)。常見(jiàn)試驗(yàn)研究中的偏倚有：1、選擇偏倚2、測(cè)量偏倚3、混雜偏倚,二、測(cè)量偏倚,在試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行觀察或測(cè)量時(shí)而產(chǎn)生的偏倚。1、沾染：對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)對(duì)象接受了實(shí)驗(yàn)組的處理措施，提高了對(duì)照組的效應(yīng)，其結(jié)果可造成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的差異減小。2、干擾：實(shí)驗(yàn)組從實(shí)驗(yàn)外接受了對(duì)實(shí)驗(yàn)因素有效的因素，提高了實(shí)驗(yàn)組的效應(yīng)，其結(jié)果使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的

39、差異增加。,3、依從性：受試者對(duì)干預(yù)措施或?qū)嶒?yàn)過(guò)程的執(zhí)行程度。依從性好壞可直接影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的真實(shí)性。4、失訪：受試者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中由于某種原因不能完成實(shí)驗(yàn)者均為失訪。(失訪率應(yīng)控制在15-20%以內(nèi))5、觀察記錄失誤：記錄數(shù)據(jù)不完整或不真實(shí)6、心理因素干擾：,第六節(jié) 常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,一、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),完全隨機(jī)設(shè)計(jì)是最常用的一種設(shè)計(jì)方法，不受組數(shù)的限制。按隨機(jī)數(shù)字表或抽簽的方法將受試對(duì)象進(jìn)行分組的方法。例:將20名受試對(duì)象分為

40、2組?？捎糜?jì)算器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，遇單數(shù)進(jìn)甲組，遇雙數(shù)進(jìn)乙組，兩組例數(shù)不等時(shí)，再做適當(dāng)調(diào)整。,設(shè)計(jì)要求：1.各組樣本含量可以相等，也可以不等，但在總樣本含量不變的情況下，各組樣本含量相等時(shí)的設(shè)計(jì)效率最高；2.對(duì)照組可以不止一個(gè)；各組應(yīng)達(dá)到均衡一致；避免混雜因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。3.獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可用 t 檢驗(yàn)、單因素方差分析、兩組或多組獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行分析。,例9.1（P105）：將10例實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為兩組。步驟：

41、1.實(shí)驗(yàn)對(duì)象編號(hào) 2.查隨機(jī)數(shù)字排列表(附表10) 3.確定分組規(guī)則（去掉10~19，按照單雙）對(duì)象編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10隨機(jī)數(shù)字 6 1 5 4 0 7 8 3 9 2所屬組別 甲 乙 乙 甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲甲組研究對(duì)象：1、4、5、7、10乙

42、組研究對(duì)象：2、3、6、8、9。,例：將15只動(dòng)物隨機(jī)分為3組。將動(dòng)物按體重編號(hào)，查隨機(jī)排列表，(P272，如第1行，舍去>15的數(shù)據(jù))。并確定隨機(jī)數(shù)1~5者為甲組，6~10為乙組，11-15者為丙組。,統(tǒng)計(jì)分析方法 方差分析；秩和檢驗(yàn),分配結(jié)果,,二、配對(duì)設(shè)計(jì),按某種或某些條件配對(duì)，除處理因素不同外其他條件相同或相似，對(duì)子內(nèi)隨機(jī)。,按納入標(biāo)準(zhǔn),確定對(duì)象,,對(duì)子1,對(duì)子2,對(duì)子3,...,,按配對(duì)條件,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,實(shí)

43、驗(yàn)組,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,對(duì)照組,,,,,,,隨機(jī)分組,,例： 試將8對(duì)受試者隨機(jī)分入甲、乙兩處理組：先將受試者編號(hào)，如第一對(duì)第1受試者編為1.1，第2受試者編為1.2，余仿此。隨機(jī)指定隨機(jī)排列表第2行，舍去9~20間的數(shù)字，并規(guī)定序數(shù)單數(shù)取甲、乙順序，雙數(shù)取乙、甲順序。,分配結(jié)果,配對(duì)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是：可以節(jié)約樣本含量，增強(qiáng)組間均衡性，提高試驗(yàn)效率，減輕人力、物力和財(cái)力負(fù)擔(dān)。在臨床試驗(yàn)中，配對(duì)設(shè)計(jì)應(yīng)用廣泛。醫(yī)學(xué)科研中常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)有下列幾種

44、類型：（1）配對(duì)設(shè)計(jì) 將兩個(gè)條件相近的受試對(duì)象按1:1配成對(duì)子，然后對(duì)每對(duì)中的個(gè)體隨機(jī)分組，再分別施加處理因素觀察效應(yīng)。,（2）自身對(duì)照： 臨床上常見(jiàn)情況是，把病人治療前與治療后的檢測(cè)指標(biāo)值作為一對(duì)數(shù)據(jù)。若干個(gè)病人的檢測(cè)值作為若干對(duì)數(shù)據(jù)。這種設(shè)計(jì)為配對(duì)設(shè)計(jì)中的一種。（3）同一標(biāo)本用兩種方法檢測(cè)：采集的同一份標(biāo)本或樣品如果用兩種方法進(jìn)行檢測(cè)，則得到一對(duì)數(shù)據(jù)。檢測(cè)一批樣品則得到若干對(duì)數(shù)據(jù)。此種設(shè)計(jì)也屬于配對(duì)設(shè)計(jì)。,三、交叉設(shè)計(jì),按納入

45、標(biāo)準(zhǔn),確定對(duì)象,A處理(測(cè)量),B處理(測(cè)量),B處理(測(cè)量),A處理(測(cè)量),間歇期,,,,,,,,階段Ⅰ,階段Ⅱ,隨機(jī)化,是在自身配對(duì)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上發(fā)展的雙因素設(shè)計(jì)，可在同一對(duì)象身上觀察兩種處理的效應(yīng)，并能減少誤差，提高檢驗(yàn)效率。,交叉設(shè)計(jì)是成組設(shè)計(jì)與自身配對(duì)設(shè)計(jì)的綜合運(yùn)用，其適用范圍與自身配對(duì)設(shè)計(jì)相同；一般樣本量要求為偶數(shù)。臨床上適用于目前尚無(wú)特殊治療而病情緩慢的慢性病患者的對(duì)癥治療。不適宜有自愈傾向，或病程較短的疾病的治療研究。

46、在藥代動(dòng)力學(xué)研究中被指定為標(biāo)準(zhǔn)方法。兩種處理因素必須沒(méi)有蓄積作用(延滯作用)，兩次處理間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的間歇期以洗脫延滯效應(yīng)。間歇期的長(zhǎng)短視處理因素的半衰期而定，一般至少為5～6個(gè)半衰期。,交叉設(shè)計(jì)的特點(diǎn)1.節(jié)約樣本含量，試驗(yàn)效率高。2.可以均衡因施加處理因素的時(shí)間順序不同對(duì)試驗(yàn)效應(yīng)的影響。3.每個(gè)受試對(duì)象均可接受A和B兩種處理因素。4.需用交叉設(shè)計(jì)的方差分析方法處理數(shù)據(jù)，其計(jì)算稍嫌繁瑣。,5.要求兩種處理因素不能相互影響。觀察

47、時(shí)間不能過(guò)長(zhǎng)，處理效應(yīng)不能持續(xù)過(guò)久。6.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，不適合于急性病的療效觀察。由于急性病的病程較短，在試驗(yàn)的第一階段該病可能已經(jīng)治愈，則在第二階段不可能再顯示出療效。7.該設(shè)計(jì)應(yīng)采用雙盲法設(shè)計(jì)較好，以避免試驗(yàn)執(zhí)行者和病人的心理偏見(jiàn)。,例：將已配成對(duì)子的10對(duì)病人(共計(jì)20例)，按交叉設(shè)計(jì)要求進(jìn)行A、B兩種處理方式的隨機(jī)分配。分組方法及步驟如下。（1）將10對(duì)病人任意編為1～10號(hào)，再將每對(duì)病人依次編號(hào)為1.1、1.2，2.1

48、、2.2，…等。（2）查附表10隨機(jī)排列表。任意指定隨機(jī)排列表一行，比如從該表第9行，舍去10～20，將隨機(jī)數(shù)字列于表中。若遇隨機(jī)數(shù)字的單數(shù)，則對(duì)子中的第1個(gè)病人先A后B，對(duì)子中的第2個(gè)病人先B后A。若遇雙數(shù)，則對(duì)子中的第1個(gè)病人先B后A，第2個(gè)病人先A后B。余類推。,按交叉設(shè)計(jì)要求對(duì)10對(duì)病人進(jìn)行分組,注意：所謂“先A后B”是指試驗(yàn)開(kāi)始的第一階段，先對(duì)相應(yīng)病人使用A處理因素；在試驗(yàn)的第二階段對(duì)該病人使用B處理因素。“先B后A”的意義

49、與此相反。,四、配伍組設(shè)計(jì),又稱隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展，將幾個(gè)受試對(duì)象按一定條件配成區(qū)組，再將每一區(qū)組的受試對(duì)象隨機(jī)分配到各個(gè)處理組中。,按納入標(biāo)準(zhǔn),確定對(duì)象,,區(qū)組1,區(qū)組2,區(qū)組3,...,,,按配伍條件,不同水平或不同處理,,,,,,,隨機(jī)分組,不同水平或不同處理,不同水平或不同處理,1.進(jìn)一步提高了各區(qū)組及處理組的均衡性及可比性；2.可控制一般設(shè)計(jì)中的混雜性偏倚；3.節(jié)約樣本含量，增強(qiáng)試驗(yàn)效率；4.可同時(shí)分析兩個(gè)

50、處理因素的作用，且兩因素應(yīng)相互獨(dú)立，無(wú)交互作用；,設(shè)計(jì)特點(diǎn),5、每一區(qū)組中受試對(duì)象的個(gè)數(shù)即為處理組數(shù)，每一處理組中受試對(duì)象的個(gè)數(shù)即為區(qū)組數(shù)；6、可用雙因素方差分析方法處理數(shù)據(jù)，計(jì)算較為繁瑣；7、應(yīng)特別注意該設(shè)計(jì)中受試對(duì)象的區(qū)組分組方法和處理組分組方法，否則將影響到該設(shè)計(jì)的均衡性及試驗(yàn)效率。,例：研究人員要觀察2個(gè)因素的作用。欲用20只動(dòng)物分為五個(gè)區(qū)組和四個(gè)處理組。試進(jìn)行設(shè)計(jì)及分組。設(shè)計(jì)及分組方法和步驟如下：（1）該設(shè)計(jì)可采用隨機(jī)

51、區(qū)組設(shè)計(jì)方案。分析的兩個(gè)因素的作用可分別列為區(qū)組因素和處理組因素。（2）取同一品系的動(dòng)物20只。其中每一區(qū)組取同一窩出生的動(dòng)物4只。五個(gè)區(qū)組即為五個(gè)不同窩別的動(dòng)物。,（3）將每一區(qū)組的4只動(dòng)物分別順序編號(hào)為1-4號(hào)，5-8號(hào)，9-12號(hào)，13-16號(hào)，17-20號(hào)，接受A、B、C、D四種處理方式。（4）查附表10 隨機(jī)排列表，任意指定5行，如第9至第13行。每行只隨機(jī)取數(shù)1-4，其余數(shù)舍去。依次將隨機(jī)數(shù)字記錄于各配伍組的編號(hào)下，其隨

52、機(jī)數(shù)字即為該動(dòng)物應(yīng)分入的處理組。,按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)要求對(duì)20只動(dòng)物進(jìn)行分組,20只動(dòng)物的分組結(jié)果,是一種多因素多水平交叉分組進(jìn)行全面實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，將兩個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)因素的各水平進(jìn)行組合，對(duì)各種可能的組合進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 例如4個(gè)因素同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每個(gè)因素取2個(gè)水平，實(shí)驗(yàn)的總組合數(shù)有24=16個(gè)，如果每個(gè)因素取3個(gè)水平，則總組合數(shù)有34=81個(gè)，即這81種組合都要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。故一般采用簡(jiǎn)單的析因?qū)嶒?yàn)。,五、析因設(shè)計(jì),最簡(jiǎn)單的析因設(shè)計(jì)為2×

53、;2（或22）析因設(shè)計(jì)。其意義為：試驗(yàn)中共有2個(gè)因素，每個(gè)因素各有兩個(gè)水平。再如，2×2×2（或23）析因設(shè)計(jì)，表示試驗(yàn)中有三個(gè)因素，每個(gè)因素各有兩個(gè)水平。數(shù)字表達(dá)式中的指數(shù)表示因素個(gè)數(shù)，底數(shù)表示每個(gè)因素的水平數(shù)。,22析因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)的特點(diǎn)：1、可分析多個(gè)因素多個(gè)水平的試驗(yàn)效應(yīng)，可以分析各因素的獨(dú)立作用及其各因素的交互作用；2、節(jié)省樣本含量，試驗(yàn)效率高；3、設(shè)計(jì)時(shí)較為復(fù)雜，計(jì)算較為繁瑣?？捎梦鲆蛟O(shè)計(jì)的方差

54、分析處理數(shù)據(jù)。當(dāng)因素個(gè)數(shù)較多時(shí)，計(jì)算量大，計(jì)算工作相當(dāng)繁瑣，對(duì)計(jì)算結(jié)果的解釋也十分復(fù)雜。,實(shí)例1：白血病患兒的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率（％），問(wèn)①不同緩解程度、不同化療期淋轉(zhuǎn)率是否相同？②兩者間有無(wú)交互作用？,,完全隨機(jī)的兩因素2×2析因設(shè)計(jì),實(shí)例2：小鼠種別A、體重B和性別C對(duì)皮內(nèi)移植SRS瘤細(xì)胞生長(zhǎng)特征影響的結(jié)果（腫瘤體積cm3）問(wèn)①A、B、C各自的主效應(yīng)如何？②三者間有無(wú)交互作用？,完全隨機(jī)的三因素2×2×2析

55、因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)可以提供三方面的重要信息：1、各因素不同水平的效應(yīng)大??；2、各因素間的交互作用通過(guò)比較各種組合；3、找出最佳組合如果在一次實(shí)驗(yàn)中，一個(gè)因素水平間的效應(yīng)隨其他因素水平的不同而變化時(shí)，則因素間存在交互作用，它是各因素效應(yīng)間不獨(dú)立的表現(xiàn)。,如將例中的4個(gè)均數(shù)作圖，2條直線方向一致但斜率不等，表示A、B兩因素有交互作用（協(xié)同作用）。,反之，若得2條相互平行的直線，表示A、B兩因素?zé)o交互作用。,如果兩條線相交，方向相反，說(shuō)

56、明隨著A因素增量，B因素的效應(yīng)有所減弱，兩因素間存在拮抗作用。,交互作用的類型,設(shè)實(shí)驗(yàn)研究中有A、B、C、D四種因素，其交互作用的類型如下。1、獨(dú)立作用： A、B、C、D，是四個(gè)因素各自的單獨(dú)作用。2、一級(jí)交互作用：A×B，A×C，A×D，B×C， 是任意兩個(gè)因素的共同作用（共6種）。3、二級(jí)交互作用：A×B×C，A×B×D，…， …是任意三個(gè)因素的共

57、同作用（共4種）。4、三級(jí)交互作用： A×B×C×D，是四個(gè)因素的共同作用。,析因設(shè)計(jì)各處理組間在均衡性方面的要求與完全隨機(jī)設(shè)計(jì)一致，各處理組樣本含量應(yīng)盡可能相同；析因設(shè)計(jì)對(duì)各因素不同水平的全部組合進(jìn)行試驗(yàn)，故具有全面性和均衡性；析因設(shè)計(jì)比一次只考慮一個(gè)因素的實(shí)驗(yàn)效率高，例如，2×2析因設(shè)計(jì)是一次考慮一個(gè)因素實(shí)驗(yàn)的1.5倍。從得到的信息來(lái)看，它節(jié)省了組數(shù)和例數(shù)；當(dāng)考慮的因素較多，處理組數(shù)會(huì)

58、很大，這時(shí)采用析因設(shè)計(jì)不是最佳選擇，可選用正交設(shè)計(jì)。析因設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)之一是可以考慮交互作用，但有時(shí)高階交互作用是很難解釋的，實(shí)際工作中常只考慮一、二階交互作用。,（六）自身前后比較的設(shè)計(jì),由于自身前后比較的前后差別是按時(shí)間順序固定的。因此前后差別可能是觀察前后條件改變所致。只有在專業(yè)上有充分理由認(rèn)為：除處理因素外，前后兩次測(cè)量期間，所有影響測(cè)量結(jié)果的因素沒(méi)有改變，才能用配對(duì) t 檢驗(yàn)法比較處理前后的差異。否則，就需要設(shè)立平行對(duì)照。,如

59、果兩個(gè)組研究結(jié)果對(duì)比，各組前后僅有兩次觀察結(jié)果，可先計(jì)算各組每個(gè)受試者觀察指標(biāo)的前后差值d，保留正負(fù)號(hào)，再用成組 t 檢驗(yàn)法比較兩組結(jié)果的差異性。,失眠患者服藥前后的睡眠時(shí)間,（七）重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì),對(duì)同一試驗(yàn)單位的某一觀察指標(biāo)在不同時(shí)間多次觀測(cè)。如對(duì)高血壓患者治療前與治療后2，4，6，8周的心率進(jìn)行多次測(cè)量。將試驗(yàn)結(jié)果的測(cè)量時(shí)間也作為一個(gè)分析因素。重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)有一定的自相關(guān)性，可選用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析 。,例題：將20名藥物依賴患者

60、隨機(jī)等分為兩組，分別用消癮扶正膠囊和可樂(lè)定治療，每個(gè)患者分別在治療前，治療后1天，2天，3天重復(fù)測(cè)量舒張壓，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。問(wèn)哪種治療方法舒張壓的下降速度比較平緩？,附：臨床試驗(yàn)研究,（一）什么是臨床試驗(yàn),特點(diǎn)是：以人為試驗(yàn)對(duì)象對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性的追蹤研究整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程易受多個(gè)因素影響，致使試驗(yàn)結(jié)果容易出現(xiàn)偏倚試驗(yàn)病例需要一定時(shí)間的積累主要目的是：尋找有發(fā)展前景的新療法或新藥確定新療法或新藥物是否給人帶來(lái)好處,Ⅰ期：初步的臨

61、床藥理學(xué)及人體安全的評(píng)價(jià)。觀察人體對(duì)藥物的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。Ⅱ期：治療作用初步評(píng)價(jià)。觀察目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。Ⅲ期：治療作用確證。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益和風(fēng)險(xiǎn)Ⅳ期：新藥上市后的應(yīng)用評(píng)價(jià)?？疾鞆V泛使用情況下的藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通人群或特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)以及給藥劑量等。,新藥臨床試驗(yàn)分期,總體,確定適宜納入實(shí)驗(yàn)的對(duì)象,對(duì)照組,得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果,實(shí)驗(yàn)組,選擇統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)

62、計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論,規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),按隨機(jī)化原則分配實(shí)驗(yàn)對(duì)象,確定樣本含量,防止測(cè)量性偏倚措施，如避免干擾、沾染，采用盲法，增強(qiáng)依從性,,,,,,,,,,,,,,,,臨床實(shí)驗(yàn)框圖,防止選擇性偏倚的措施,,估計(jì)并分析混雜性偏倚,,總體,確定適宜納入實(shí)驗(yàn)的對(duì)象,對(duì)照組,得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果,實(shí)驗(yàn)組,選擇統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論,規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),按隨機(jī)化原則分配實(shí)驗(yàn)對(duì)象,確定樣本含量,防止測(cè)量性偏

63、倚措施，如避免干擾、沾染，采用盲法，增強(qiáng)依從性,,,,,,,,,,,,,,,,臨床實(shí)驗(yàn)框圖,防止選擇性偏倚的措施,,估計(jì)并分析混雜性偏倚,,總體,確定適宜納入實(shí)驗(yàn)的對(duì)象,對(duì)照組,得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果,實(shí)驗(yàn)組,選擇統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論,規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),按隨機(jī)化原則分配實(shí)驗(yàn)對(duì)象,確定樣本含量,防止測(cè)量性偏倚措施，如避免干擾、沾染，采用盲法，增強(qiáng)依從性,,,,,,,,,,,,,,,,臨床實(shí)驗(yàn)框圖,防止選

64、擇性偏倚的措施,,估計(jì)并分析混雜性偏倚,,（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟,確定處理因素?cái)M定觀察指標(biāo)確定試驗(yàn)對(duì)象及其數(shù)量納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)依從性樣本含量確定臨床試驗(yàn)的分組方法隨機(jī)化分組分層隨機(jī)分組和分段隨機(jī)分組試驗(yàn)中的盲法選擇適合的設(shè)計(jì)類型,什么是雙盲臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)？,臨床實(shí)驗(yàn)中受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不知道病人接受的是何種處理(

65、實(shí)驗(yàn)藥或?qū)φ账?，從而避免他們對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的人為干擾。,雙盲臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)的實(shí)施,盲法應(yīng)自始至終貫穿整個(gè)實(shí)驗(yàn)之中，從分配病人入組，研究者對(duì)病人的觀察治療，登記病例觀察表，研究人員對(duì)病人療效和安全性的評(píng)價(jià)，監(jiān)視員的檢查，數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理，直至統(tǒng)計(jì)分析，都需保持盲態(tài)。在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后才能在監(jiān)視下揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致盲底泄露，稱為破盲。,,具體實(shí)施方法可參見(jiàn)：參考文獻(xiàn)：凌靜萍等. 雙盲臨床實(shí)驗(yàn)的實(shí)施. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，1999

66、，16（6）：372-374,臨床試驗(yàn)研究,實(shí)例分析,案例 1,1996年某單位報(bào)告了果膠驅(qū)鉛的療效觀察，30名鉛中毒工人脫離現(xiàn)場(chǎng)后住院治療，治療前測(cè)尿鉛均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用20天后再測(cè)，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)為0.73mg/L，說(shuō)明果膠的驅(qū)鉛效果較好。請(qǐng)?jiān)u述以上研究設(shè)計(jì)。,評(píng)價(jià):自身對(duì)照忽視自然排鉛作用的影響,案例 2,重量法測(cè)定血苯－白蛋白復(fù)合物同一標(biāo)本用GC-MS法測(cè)3

67、次；重量法測(cè)7次。分析測(cè)量結(jié)果有無(wú)差別，經(jīng)t檢驗(yàn)，均值間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這些數(shù)據(jù)均來(lái)自于一個(gè)樣本，不能很好地代表不同濃度樣品所在的總體，不能推論到一般樣品中去。誤用重復(fù)取樣取代重復(fù)試驗(yàn),案例 3,將先來(lái)的10名患者分入對(duì)照組，將中間來(lái)的患者分入A藥組，將最后來(lái)的10名患者分入B藥組。這樣分組合適嗎？用“隨意”取代“隨機(jī)”,評(píng)價(jià):用“隨意”取代“隨機(jī)”,案例 4,某醫(yī)生欲比較飲食療法與某種藥物療法對(duì)降低血清膽固醇含量的療效

68、，選擇40名高脂血癥病人，設(shè)立四個(gè)組：（1）正常飲食組；（2）飲食療法組；（3）藥物組；（4）藥物+飲食療法組。最好采用什么設(shè)計(jì)，簡(jiǎn)述理由。如何對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析？,析因設(shè)計(jì)的方差分析,兩種療法治療血清膽固醇的療效,案例 5,某醫(yī)生對(duì)291例急性運(yùn)動(dòng)損傷和軟組織風(fēng)濕病的病人進(jìn)行了為期1周的臨床觀察，分別在應(yīng)用扶他林乳膠劑前及用藥后3天和7天對(duì)局部休息時(shí)疼痛、壓痛和活動(dòng)時(shí)疼痛進(jìn)行了評(píng)價(jià)。疼痛按無(wú)、輕、中、重，數(shù)量化為0、1、2、3分