止凝血機(jī)理

1、止凝血機(jī)理概述,1,止血是機(jī)體的重要的生理性保護(hù)功能，如果止血功能異常，則可導(dǎo)致病理性出血或血栓形成。正常的止血功能是由血管、血小板和血液的凝固性來完成的。三者相互聯(lián)系，協(xié)同作用。,2,影響血液凝固的6個(gè)方面,1.血管壁2.血小板系統(tǒng)3.凝血系統(tǒng)4.抗凝血系統(tǒng)5.纖維蛋白溶解系統(tǒng)6.血液流變學(xué)系統(tǒng)各系統(tǒng)相互制約處于動(dòng)態(tài)平衡保持血液流通,第一部分 血管壁的止血功能,4,1、血管壁的結(jié)構(gòu),血管壁的完整性及通透性是保證血流通

2、暢的前提。如果血管內(nèi)皮損傷，膠原物質(zhì)暴露則可促進(jìn)血小板粘附和聚集，加速血栓的形成。,5,,內(nèi)膜（intima）,中膜（media）,外膜（advertitia）,血管壁的結(jié)構(gòu),1.內(nèi)膜（intima）：內(nèi)皮層和內(nèi)皮下組織,a . vWF （ von Willabrand Factor ）b. P選擇素（P-selectin）,,1.內(nèi)膜（intima）：內(nèi)皮層和內(nèi)皮下組織,,②內(nèi)皮下組織 （subendothelium）——基底膜

3、,內(nèi)膜：生理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞緊密排列在基底膜上，內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜共同構(gòu)建起了雙重防止血液外滲的屏障。內(nèi)皮下組織則由少量平滑肌細(xì)胞和零散的巨噬細(xì)胞及其中填充的細(xì)胞外間質(zhì)所組成的內(nèi)皮下基質(zhì)所構(gòu)成。,2.中膜（media）：彈性蛋白、平滑肌和基底膜,,,參與血管的舒縮,支 誘持 導(dǎo)血 Plt管 粘 附,中膜 大血管的中膜（media）是較厚的一層。往往由一層基本的彈性蛋白質(zhì)（elastic lamina

4、）來隔離內(nèi)膜，并最大限度地保持血管壁的形狀和維持血管壁的質(zhì)地。中膜層還具有相當(dāng)數(shù)量的平滑肌細(xì)胞及其分泌的糖蛋白(glycoprotein)和蛋白聚糖(proteoglycans)。,,3.外膜（advertitia）：疏松結(jié)締組織,疏松結(jié)締組織,外膜 處在中膜外的一層疏松結(jié)締組織被稱為外膜（advertitia）。外膜中有些神經(jīng)末梢和滋養(yǎng)血管，其主要作用是完整地、連續(xù)地將血管與周圍組織器官分隔開。,總結(jié)：,,①內(nèi)膜（inti

5、ma）,②中膜（media）,③外膜（advertitia）,血管壁的結(jié)構(gòu)：,2.血管收縮作用,血管收縮,血管收縮是血管參與止血最快速的反應(yīng)?？芍苯右鹧鳒p慢、血管損傷處的閉合、血管斷端的回縮，以及出血的終止。這種反應(yīng)，最快時(shí)僅需0.2秒左右。對大血管而言，血管收縮通常是中膜層平滑肌細(xì)胞在神經(jīng)調(diào)節(jié)下完成的，這種血管收縮不至于導(dǎo)致血管閉合，只會(huì)影響血流；小血管收縮，則依賴于內(nèi)膜層中的內(nèi)皮細(xì)胞，這種收縮是強(qiáng)烈的，主要依賴體液中

6、的活性物質(zhì)，發(fā)生持續(xù)的收縮反應(yīng)，在血栓止血中具有重要作用。,3、血管舒縮的調(diào)節(jié),微循環(huán)中的小血管舒縮狀態(tài)對止血起著一定的作用。血管收縮血流減慢時(shí)，局部凝血物質(zhì)的積聚可致局部高凝狀態(tài)，有利于止血，甚至導(dǎo)致血栓形成。若血管擴(kuò)張，血流加速，凝血物質(zhì)易被沖走，則不利于止血，阻止血栓形成。影響血管舒縮的因素如下：,17,血管收縮：,體液因素： 腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT等均可影響血管的舒縮。 多肽類：血管緊張素、血管加

7、壓素可使血管收縮激肽類使血管擴(kuò)張。 花生四烯酸的代謝產(chǎn)物： 前列環(huán)素（PGI2）可使血管明顯擴(kuò)張，而血栓素A2（TXA2）使血管收縮。,19,在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的血管舒縮物質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，因此血流通暢、流速穩(wěn)定，如果上述物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)。例如縮血管物質(zhì)增多，則有利于血管損傷后的止血。但若持續(xù)太久，則可導(dǎo)致局部血栓的形成。,20,動(dòng)脈血栓形成,高流速、高度依賴血小板,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,動(dòng)脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈血栓形成 低流速 對血小板依賴程度很低,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主,4、血管壁與血小板的相互作用,體內(nèi)一定數(shù)量的血小板是有保護(hù)血管壁完整性的功能。當(dāng)血小板明顯減少時(shí)，皮膚毛細(xì)血管脆性增高，可出現(xiàn)紫瘢，其原因與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變有關(guān)。（主要是毛細(xì)血管的通透性），因?yàn)檠“逯旅茴w粒

13、內(nèi)含有的5-HT可使內(nèi)皮細(xì)胞收縮，從而維持血管壁的完整性。另外內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的Ⅷ相關(guān)抗原（即VW因子）是血小板粘附功能所必需的因子。如果VW因子缺乏，則血小板的粘附功能降低，即會(huì)出現(xiàn)出血現(xiàn)象。,23,正常內(nèi)皮細(xì)胞層具有生物屏障功能，可阻止血漿中的大分子物質(zhì)，包括一些凝血因子和血小板與內(nèi)皮下層接觸。此外，內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面均有一層含唾液酸的糖蛋白和糖脂的細(xì)胞外衣，兩者均帶負(fù)電荷。故可阻止兩者相互緊密接觸。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到某些因素的刺激

14、或損傷時(shí)，血小板與血管壁即可發(fā)生過強(qiáng)的相互作用，如血小板粘附、聚集和釋放反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致病理作用。,24,激活血小板,激活血小板作用,內(nèi)皮細(xì)胞在補(bǔ)體、纖維蛋白、葡萄糖，甚至某些藥物，如1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）的作用下可增加vWF的合成和釋放，進(jìn)而激活血小板，使血小板通過vWF粘附在內(nèi)皮細(xì)胞表面。膠原、凝血酶、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor, TNF）等均可促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小

15、板活化因子（platelet activating factor, PAF），而PAF是迄今已知最強(qiáng)的血小板誘聚劑，可誘導(dǎo)血小板活化、聚集。當(dāng)血中PAF濃度達(dá)到相當(dāng)高的時(shí)候，可直接引發(fā)血栓形成。,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TX

16、A2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,,35 X 109,導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損的病因,28,1、血管內(nèi)血流狀態(tài)的改變,在血管分枝處血流呈旋渦狀，?？梢鹧“逭掣交蚓奂蓤F(tuán)。血流受到障礙之處血流減慢，使一些有害物質(zhì)，如代謝產(chǎn)物、抗原抗體復(fù)合物等在局部停

17、留，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生病理作用。（如血栓的形成）,29,2、內(nèi)皮細(xì)胞損傷,內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血小板的粘附、聚集、多見于下列情況：血流受阻血液淤滯引起內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大、細(xì)胞水腫。,30,化學(xué)物理及生物因素：高膽固醇可改變內(nèi)皮層的功能，促使血小板與血管壁相互作用增強(qiáng)，另外還有吸煙、病毒、內(nèi)毒素、膽鹽、放射線和免疫復(fù)合物都可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。 免疫因素：內(nèi)皮細(xì)胞的自身特異抗體或致敏淋巴細(xì)胞可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，主要是激活補(bǔ)體，特別是C5a

18、吸引WBC粘附于內(nèi)皮層并釋放脂質(zhì)過氧化物，造成內(nèi)皮細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷。,31,血小板釋放產(chǎn)物對內(nèi)皮細(xì)胞的作用：,血小板與受損的內(nèi)皮細(xì)胞或皮下層相互接觸可使血小板釋放一些因子，如腎上腺素。5-HT使內(nèi)皮細(xì)胞收縮，使粘附聚集的血小板軒脫落，如ADP、組胺可增加內(nèi)皮層的通透性，PGE2（前列腺素內(nèi)過氧化物E2）可使內(nèi)皮層生物屏障功能破壞，使血漿中的凝血因子直接與皮下層接觸，引起血栓形成。,32,受損血管的止血作用,受損血管在止血過程中所起的作用有

19、以下幾個(gè)方面：,33,1、血管收縮,血管受損時(shí)立即發(fā)生明顯的收縮，所有的血管都有這種功能。血管的收縮使血流減慢，使凝血物質(zhì)在局部堆積，并使血小板粘附、聚集增加，有利于止血。血管的收縮包括神經(jīng)的因素和體液的因素。,34,2、內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能減弱,在正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞能合成分泌一些抗凝物質(zhì)，如PGI2、tpA、血栓調(diào)節(jié)蛋白（加速蛋白C的活化）AT-Ⅲ等，如果內(nèi)皮細(xì)胞受損嚴(yán)重，上述一些抗凝物質(zhì)減少，則常導(dǎo)致血栓形成。,35,促進(jìn)血液凝固作

20、用,人類已知的14個(gè)凝血因子中有9個(gè)存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞破損時(shí)，組織因子(tissue factor, TF)、因子V和纖維蛋白原(fibrinogen, Fg)可進(jìn)入血液，在局部引起快速的凝血激活和纖維蛋白形成。另外，在細(xì)胞因子和其他尚不明確的因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)因子IX、因子X，促進(jìn)血液凝固。內(nèi)皮細(xì)胞中的Ca2+，可自由進(jìn)出內(nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)外，對調(diào)節(jié)血液凝固速度有著重要作用。,內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，由它合成和分泌入血的纖溶酶原活

21、化抑制劑(plasminogen activator inhibitor, PAI)特別多，遠(yuǎn)大于組織纖溶酶原活化物(tissue plasminogen activator ,t-PA)的合成和釋放。PAI活性的增高，顯然在血液凝固調(diào)節(jié)中起到阻止血液凝塊溶解的作用，可以加強(qiáng)止血作用。在內(nèi)毒素、凝血酶、TNFα和IL-1的刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞都能合成PAI。缺氧時(shí)，又能促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放PAI。,3、內(nèi)皮細(xì)胞的促凝功能增強(qiáng),實(shí)驗(yàn)證明，內(nèi)皮細(xì)胞

22、在內(nèi)毒素的刺激下，可增加組織因子的釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)促進(jìn)凝血過程，最近研究提示，內(nèi)皮細(xì)胞還能促進(jìn)內(nèi)源性X因子的激活和凝血酶原酶復(fù)合物的形成。,38,4、激活內(nèi)外源性凝血系統(tǒng),受損的血管壁釋放組織因子啟動(dòng)外源凝血系統(tǒng)。內(nèi)皮下組織暴露雙可激活因子Ⅻ，啟動(dòng)內(nèi)源凝血系統(tǒng)形成凝血酶促進(jìn)凝血過程，有利于止血。,39,5、局部血粘度增高,血管內(nèi)皮受損后，內(nèi)皮下層組織不僅可以激活Ⅻ因子，并通過Ⅻa激活激肽酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶?，后者再將激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

23、激肽，使毛細(xì)血管通透性增加，此外，血小板激活后釋放血小板通透因子亦可使毛細(xì)血管通透性增加，使血漿外滲、局部血液濃縮、血粘度增高，使血流變慢，有利于局部止血。,40,第二部分 血小板的止血功能,41,1.血小板的粘附功能 機(jī)制：直接粘附血管內(nèi)皮下成分 機(jī)制：依賴于vWF、血小板膜糖蛋白 2.血小板聚集功能 血小板 血小板活化 血小板聚集3.

24、血小板釋放功能 溶酶體、a-顆粒和致密顆粒內(nèi)容物參與凝血、溶栓和組織修復(fù)4.血小板促凝功能 血小板能與血漿凝血蛋白反應(yīng)的過程5.血塊收縮功能 釋放血小板收縮蛋白6.維護(hù)血管內(nèi)皮的完整性,,,凝血酶、ADP,血小板膜糖蛋白,血小板的止血作用,Ca2+、Ⅰ,血小板功能,1.粘附功能,2.聚集功能,3.釋放反應(yīng),4.促凝作用,5.血塊收縮作用,,內(nèi)皮下組織暴露,血小板粘附,血小板聚集,血小板釋放,纖維蛋白形成,堅(jiān)

25、固的凝血塊,,,,,,ADP,血小板的促凝,血塊收縮,1、血小板初期止血功能,正常的初期止血，首先是血管壁收縮改變了局部的血液動(dòng)力學(xué)特性，流動(dòng)在血管內(nèi)的血小板在血漿VWF（血管性假血友病因子）存在下，粘附于受損的內(nèi)皮下組織，在ADP和TXA2（血栓烷A2或血栓素A2）的作用下引起血小板聚集，加上血漿纖維蛋白原的參與，形成白色血栓，血小板在初期止血過程中發(fā)生粘附—變形—釋放—聚集等反應(yīng)，這些是血小板的基本反應(yīng)，統(tǒng)稱為血小板的活化反應(yīng)。,4

26、5,2、血小板的粘附反應(yīng),血小板的粘附反應(yīng)是指血小板粘附于血管壁或其它的異物表面的特性，目前認(rèn)為血小板的粘附除了流變學(xué)的因素外。起主要作用的成份有三個(gè)：血小板膜的糖蛋白I、血漿因子Ⅷ相關(guān)蛋白和皮下組分（膠原或纖維）。糖蛋白I6缺乏的病人血小板粘附有缺陷，多見于巨大血小板病。血漿Ⅷ由兩種蛋白分子組成，因子Ⅷ凝血蛋白（簡稱Ⅷ：C）其缺損者為血友病甲；因子Ⅷ相關(guān)蛋白（簡稱Ⅷ：R）亦稱Von Willebrand因子（簡稱VWF）。它不僅在血漿

27、中作為Ⅷ：C的載體，而且與血小板粘附功能有關(guān)、Ⅷ：R缺損者為血管性假血友病，即Von Willebrand?。╒WD）。,46,血管內(nèi)皮下組織有許多成份如膠原、微纖維、彈性蛋白纖維連接蛋白，但與血小板粘附有關(guān)的主要是膠原和微纖維，尤其是膠原中的Ⅲ型，被認(rèn)為是引起血小板粘附與聚集的活性中心。而微纖維引起的血小板粘附與聚集要依賴于Ⅷ因子相關(guān)蛋白的存在。血小板的粘附功能可因損傷處的血流發(fā)生渦流而引起血小板表面活性增加，可促使血小板的激活，同時(shí)

28、也可損傷紅細(xì)胞。血小板的這種功能是機(jī)體止血和血栓形成的啟動(dòng)步驟。,47,3、血小板的聚集反應(yīng),粘附的血小板立即發(fā)生變形、釋放和聚集等一系列活化反應(yīng)，血小板聚集是指活化粘附血小板相互作用聚集成團(tuán)的特性。研究證實(shí)ADP是誘導(dǎo)血小板聚集的主要介質(zhì)。目前認(rèn)為血小板聚集至少可通過三條途徑：①ADP途徑，②前列環(huán)素內(nèi)過氧化物及TXA2途徑，③PAF途徑（血小板激活因子）。,48,70年代中期，人們研究證實(shí)前列腺素環(huán)內(nèi)過氧化物和TXA2是引起血小板聚

29、集的主要介質(zhì)。阿斯匹林的藥理作用就是通過抑制環(huán)氧化酶，從而影響血小板的聚集反應(yīng)，一些研究提示PAF具有鈣離子載體的作用抑制鈣流的藥物如異博定、三氟拉嗪等均能通過阻斷PAF的作用而引起抑制血小板聚集的作用。在血小板聚集過程中，除了Fib和鈣離子以外，血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa也起著重要作用。缺失GPⅡb或Ⅲa將出現(xiàn)血小板無力癥而使血小板不能聚集。,49,生理特性☆粘附——血小板與非血小板物體表面的粘著過程。 暴露膠原纖維→血小板粘

30、著在膠原纖維上（以vWF為橋梁）→吸附凝血因子→促凝血酶原激活物的形成→松軟血栓。,☆聚集——血小板彼此粘連聚集成聚合體。,4、血小板的釋放反應(yīng),血小板在各種誘導(dǎo)劑的作用下，將其顆粒內(nèi)容物釋放出的反應(yīng)稱為釋放反應(yīng)，也有稱之為分泌反應(yīng)。這是體現(xiàn)血小板生理功能的重要反應(yīng)，因?yàn)榇蟛糠盅“宓墓δ苁峭ㄟ^釋放反應(yīng)時(shí)形成或釋放出的物質(zhì)所產(chǎn)生的生物效應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)的。,52,血小板的釋放反應(yīng)主要由血小板內(nèi)的致密斑顆粒和α顆粒來完成，致密斑顆粒主要釋放AD

31、P和5-HT。而α顆粒主要釋放血小板第4因子（PF4）和β血小板球蛋白（βTG）。,53,血小板的二期止血功能,血小板除了具有初期止血功能外，在血液凝固中亦起著重要作用。血小板表面吸附有各種凝血因子，如血漿Fib，因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，此外還含有“內(nèi)源性”凝血因子（如血小板Fib、Ⅴ、Ⅷ/VWF、Ⅺ、ⅩⅢ等）這些因子在血小板活化時(shí)都參與凝血過程。另外血小板膜表面具有的促凝活性稱為血小板第3因子（PF3）、PF3參與了Ⅹ的活化及凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?/p>

32、血酶的反應(yīng)，促使產(chǎn)生大量的凝血酶。血小板的α顆粒分泌的PF4具有中和肝素的作用，保護(hù)了凝血酶免受肝素的破壞。,54,除了促凝活性外，血小板還有促使血塊收縮和維護(hù)血管內(nèi)皮完整的生理功能。激活的血小板在纖維蛋白網(wǎng)中伸出偽足聯(lián)接到相鄰的血小板或纖維蛋白原上，當(dāng)偽足收縮時(shí)，擠出纖維網(wǎng)中血清，使血塊得以加固，有利傷口愈合。血小板與內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合，阻止RBC從毛細(xì)血管逸出，降低毛細(xì)血管的脆性具有保護(hù)血管內(nèi)皮的完整性的作用。,55,血小板激活的同時(shí)

33、使GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa被激活 。,GPⅠ b通過vWF使血小板與膠原結(jié)合； GPⅡb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體，作用： ①通過“搭橋”使血小板聚集； ②通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使血小板細(xì)胞骨架再構(gòu)筑，導(dǎo)致變形、聚集。,,血栓形成過程,激活的血小板表現(xiàn)帶負(fù)電荷的磷脂，促進(jìn)血凝塊。,,血小板生理功能,1.參與生理性止血過程 時(shí)相： 血管收縮 （血管相） 血小板止血栓形成 （

34、細(xì)胞相） 血液凝固 （血漿相）,2.促進(jìn)血液凝固的作用 吸附多種凝血因子，加速凝血過程。3.保持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性 血小板對毛細(xì)血管壁具有營養(yǎng)和支持作用。,第三部分 凝血因子的凝血作用,60,（一）凝血系統(tǒng)及其功能　　凝血因子－血漿和組織中直接參與　　　　　　　凝血過程的各種物質(zhì)．　　　　?、瘢w維蛋白原　　　　　　Ⅱ－凝血酶原　　　　　?、螅M織因子　　　　　　 　Ⅳ－Ca2+ 　

35、　　　　　　Ⅴ 、 Ⅶ 、Ⅷ 、Ⅸ 、　　　　　　Ⅹ 、 Ⅻ 、ⅩⅢ,凝血因子特點(diǎn): ①除FⅢ由組織損傷釋放，其他均在血漿中．②除FⅣ外其余的都是蛋白質(zhì)，其中大部分　　以酶原形式存在的蛋白酶，須被激活。 ③Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ都是在肝臟合成的，合成時(shí)需要ＶK參與。,Ⅹ?Ⅹa,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),,,,,,,血液凝固 凝血三個(gè)期,凝血過程的三個(gè)期：1.凝血酶原酶復(fù)合物（也稱凝血酶原激活復(fù)合物/凝血活酶）形成

36、期；2.凝血酶形成期；3.纖維蛋白形成期。,凝血酶原復(fù)合物,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,血液凝固 第一期,凝血活酶形成期內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑兩者的主要區(qū)別在于啟動(dòng)方式和參與的凝血因子不同。但兩條途徑并不各自完全獨(dú)立，兩條途徑的某些凝血因子可以相互激活。,,,血液凝固 內(nèi)源性凝血途徑 intrinsic pathway,參與凝血的因子全部來自血液，通常因血液與帶負(fù)電荷的異物（玻璃、白

37、陶土、硫酸酯、膠原等）表面接觸而啟動(dòng)，啟動(dòng)因子為FXII。,,血液凝固 外源性凝血途徑 extrinsic pathway,來自于血液之外的組織因子（TF）暴露于血液而啟動(dòng)的凝血過程，啟動(dòng)因子為FIII。,血液凝固,,,,Ⅻ,Ⅺ,Ⅸ,Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PF3,ⅩⅢa,Ⅻa,,,Ⅺa,,,Ⅸa,Ⅹ,,,,,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,,Fibrin monomer,,,Fig

38、ure 3. COAGULATION CASCADE,Ⅷ a -phospholipid-Ⅸa-Ca2+,,,,內(nèi)源凝血系統(tǒng),（一） 內(nèi)源凝血途徑（intrinsic pathway）,FⅦa +TF,固、液,,Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PF3,ⅩⅢa,Ⅹ,,,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,,Fibrin monomer,,,Figure 3. COAGULATION

39、 CASCADE,,,Tissue factor（TF）,Ⅶ,Ⅶa,,,Ⅶa-TF- Ca2+,,,外源凝血系統(tǒng),（二） 外源凝血途徑（extrinsic pathway）,,Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PF3,ⅩⅢa,Ⅹ,,,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,,Fibrin monomer,,,Figure 3. COAGULATION CASCADE,,共同途徑,（三） 共同途

40、徑,,,,Ⅻ,Ⅺ,Ⅸ,Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PF3,ⅩⅢa,Ⅻa,,,Ⅺa,,,,,Ⅸa+Ⅷa +PF3,Ⅹ,,,,,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,,Fibrin monomer,,,Tissue factor（TF）,Ⅶ,Ⅶa,,,Ⅶa-TF- Ca2+,,Figure 3. COAGULATION CASCADE,,,,Ca2+,內(nèi)源凝血系統(tǒng),外源凝血系統(tǒng),共同途徑,

41、,,Injury to vessel exposes collagen fiber,凝血因子作用及血液凝固機(jī)制：①外源性凝血途徑：由組織因子啟動(dòng)的凝血過程稱為外源性凝血途徑，參與的凝血因子少（Ⅲ、Ⅶ、Ca2+），反應(yīng)速度快（15秒以內(nèi)）。②內(nèi)源性凝血途徑：內(nèi)源性凝血從因子Ⅻ激活開始。參與的因子還有激肽酶原、激肽酶、高分子激肽原（HMWK）、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ca2+、PF3等。③凝血的共同途徑：凝血酶原激活物使凝血酶原激活為凝血酶。凝血

42、酶再激活纖維蛋白原為纖維蛋白，凝血即告完成。,血液凝固 限速因子,在凝血過程中，F(xiàn)VIIIa和FVa是FXa和凝血酶激活的限速因子，（FVIIIa作為輔因子，使FIXa對FX的激活速度提高20萬倍；FVa作為輔因子可使FXa對凝血酶原的激活速度提高10000倍）,血液凝固 blood coagulation,血液由流動(dòng)的液體狀態(tài)變成不能流動(dòng)的膠凝狀態(tài)的過程。其實(shí)質(zhì)是血漿中的可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶性的纖維蛋白的過程。纖維蛋白交織成

43、網(wǎng)，把血細(xì)胞及血液中的其他成分網(wǎng)羅在內(nèi)，從而形成血凝塊。,,Blood coagulation,血液凝固 blood coagulation,血液由流動(dòng)的液體狀態(tài)變成不能流動(dòng)的膠凝狀態(tài)的過程。其實(shí)質(zhì)是血漿中的可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶性的纖維蛋白的過程。纖維蛋白交織成網(wǎng)，把血細(xì)胞及血液中的其他成分網(wǎng)羅在內(nèi)，從而形成血凝塊。,,Blood coagulation,第四部分 抗凝及纖溶系統(tǒng),79,正?？鼓菣C(jī)體防止在血管內(nèi)形成血栓， 保

44、證血液能在血循環(huán)中正常運(yùn)行的重要功能。因?yàn)榧词乖谡Ｇ闆r下，不可避免地會(huì)有極少量的凝血因子被激活或促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，形成凝血酶，使Fib轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。凝血過程需要有抗凝功能來對抗，已形成的纖維蛋白要通過纖溶系統(tǒng)使其溶解。故抗凝及纖溶與凝血處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，若平衡遭到破壞，則會(huì)發(fā)生出血，相反引起血栓形成。,80,抗凝的機(jī)理,正常的抗凝是由細(xì)胞及體液兩方面的作用完成的。,81,一、細(xì)胞的抗凝機(jī)理,82,1、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng),進(jìn)入血液循

45、環(huán)中的組織凝血活酶、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素、RBC溶解產(chǎn)物（磷脂）FDP等誘導(dǎo)激活凝血的物質(zhì)都可被單核巨噬系統(tǒng)所清除，已被激活的凝血因子如Ⅸa、Ⅹa、Ⅶa可被肝細(xì)胞的有關(guān)抑制物所滅活，肝臟還可形成α2巨球蛋白，AT-Ⅲ等起抗凝作用。,83,2、血管內(nèi)皮細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠形成和釋放纖溶酶原激活物，激活纖溶酶而溶解血栓并能產(chǎn)生前列環(huán)素（PGI2）抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生肝素，促進(jìn)AT-Ⅲ滅活凝血酶。血管內(nèi)皮細(xì)胞還能結(jié)合一種

46、血栓調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶形成復(fù)合物后，激活蛋白C在防止微血管血栓中起重要作用。另外，纖維蛋白原組織因子進(jìn)入肺血循環(huán)中可被單核巨噬細(xì)胞所清除。,84,血管內(nèi)皮細(xì)胞在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用,,二、體液的抗凝機(jī)理,86,1、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）,很早以前已知道血液凝固后，凝血酶很快被滅活。這是由于所形成的凝血酶被抗凝血酶活性所中和的緣故。AT共有六種，但真正具有抑制凝血酶作用的只有AT-Ⅲ。 AT-Ⅲ主要在肝臟合成，肝臟病人的AT-Ⅲ減

47、少，AT-Ⅲ抗原的正常血漿水平為180—300mg/L，新生兒妊娠期，服用雌激素時(shí)AT-Ⅲ也降低。AT-Ⅲ的最適溫度為35℃—40℃、70℃以上迅速被滅活，在4℃下可放置4-12周，-25℃可保存數(shù)月活性不變。AT-Ⅲ與凝血酶按1：1的比例結(jié)合成復(fù)合物，使其失去活性，1ml的AT-Ⅲ能中合750μ的凝血酶，AT-Ⅲ對Xa的親合力大于凝血酶，肝素可增強(qiáng)AT-Ⅲ的作用1000倍。,87,2、 α2巨球蛋白（α2MG）,α2MG產(chǎn)生于單核細(xì)胞

48、血小板，內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞，正常水平為2600±70mg/L，在有Fib存在的情況下，α2MG與凝血酶形成復(fù)合物而影響其凝血作用。它對凝血酶的作用相當(dāng)AT-Ⅲ的25%。,88,3、 α抗胰蛋白酶（α、AT）,α、AT由肝細(xì)胞合成，它能抑制凝血酶但它對纖溶酶也有抑制作用，α、AT抗凝血酶作用占血漿抗凝血酶原活性的25%且作用緩慢。,89,4、 C1滅活物（補(bǔ)體酯酶抑制物）,C1滅活物是由肝臟合成，它能滅活由補(bǔ)體激活的Ⅻa、Ⅺa。,

49、90,5、蛋白C系統(tǒng),蛋白C是1966年由Mammen發(fā)現(xiàn)，因其在柱層析第三蛋白峰中分離出，故稱之為蛋白C（PC），其合成依賴維生素R，PC與血栓調(diào)節(jié)蛋白，蛋白S（PS）及激活的蛋白C抑制物（APCI）組成一組對血液凝固起著調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，稱為蛋白C系統(tǒng)。,91,PC在肝臟合成，正常人血漿水平2—6mg/L，PC可被凝血活酶、胰蛋白酶、Va等激活而成為APC（激活的PC）。APC的主要作用為： 通過蛋白水解作用滅活，Va及ⅩⅢa。

50、激活纖溶作用，加速血漿凝塊的溶解APC的半壽期只有20min。,92,6、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）,TM能與凝血酶結(jié)合，可抑制其對V及血小板的激活作用。,93,7、蛋白S（PS）,PS是Discipio 1977年在美國Seattlet城分離的，故稱為PS。它是一種糖蛋白，也要依賴于維生素K，PS可以加速APC對Va的滅活作用，PS還可以阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，造傳性缺乏PS，可引起血栓性疾病。,94,8、激活的蛋白C抑制物（APCI）,AP

51、CI的作用是抑制激活的蛋白C（APC）對因子Va及Ⅷa的滅活功能，正常血漿水平為5.30±2.70mg/L、DIC及血漿中FDP增高時(shí)APCI減少，先天性缺乏此抑制物時(shí)，可引起嚴(yán)重出血。,95,纖溶系統(tǒng)及其功能 纖溶-－纖維蛋白或纖維蛋白原被纖溶酶溶解的過程。 纖溶系統(tǒng)-－纖溶酶原激活物、纖溶酶原、　　　　　　　纖 溶 酶、纖溶抑制物 功能-使血液保持液態(tài),血流通暢,防血栓形成。