特殊用人群藥孕婦

1、,第一節(jié) 概述,懷孕的婦女都希望生一個健康的嬰兒，祈求不要生一個畸形嬰兒。,妊娠期用藥,婦女妊娠前6個月內用藥 15%妊娠第2-3個月用藥 20% 妊娠期平均用藥3.8個處方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種 75% （Qairk等，1986）,妊娠期用藥問題受到重視的原因,1.化學

2、合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.煙、酒、藥癮、放射對子代健康影響的認識逐漸深化。4.妊娠期中藥的應用也存在隱患。,妊娠期用藥對胎兒的危害,毒性作用 一般情況下，藥物的毒性作用在妊娠早期可以導致胚胎死亡，流產。在中晚期則會影響胎兒的發(fā)育，出生低體重兒或低能兒。如果藥物僅是影響了胎兒的某一臟器功能，就會使這一臟器功能異常，以致引起各種新生

3、兒疾病。胎兒畸形 畸形所引起的危害，表現為胎死宮內或出生不久死亡，存活的新生兒并發(fā)有畸形。,藥物影響妊娠過程,藥物可引起子宮收縮而導致流產，如峻瀉藥和奎寧等。,典型事例（Ⅰ）,1.Thalidomide反應停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。2.澳大利亞首先有一組報導，肢體縮短合并或完全缺失： 德國：1959年報告 1例 1960年報告

4、 30例 1961年報告 154例,典型事例（Ⅱ）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產，量達1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用,由于每年都有很多一類藥上市，對胎兒的

5、影響不能確切了解。。藥物在上市之前不可能在妊娠婦女先進行對胎兒有無不良影響的研究結果。,人類畸形的原因（％）,遺傳 20染色體異常 5環(huán)境因素 10 放射

6、 <1 感染 2-3 （風疹，巨型細胞病毒，弓形體等） 藥物及化學物質 4-5多因素/不明 65（如先天性心臟畸形，神經管畸形，面裂等）,在60年代初期確定反應停的致畸作用之后到1996年只有不到30種藥物被確定對人類有致

7、畸作用，在臨床應用的品種更少。,由此可知只有少數幾種藥物明確對胎兒有害，其他的藥物只是可能，因此在有些情況下醫(yī)生也很難決定用藥對母體的利益是否超過對胎兒的潛在危險。,13,第二節(jié) 妊娠期藥代動力學特點,,,2024/3/8,14,藥物吸收更完全 妊娠期間，由于受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動減弱。使胃腸道排空時間延遲，但對小腸的吸收功能無影響。以致使藥物在胃腸道內停留時間延長，吸收更充分。藥物吸收時間延遲

8、 妊娠晚期由于血液動力學的改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收，而要快速起作用的藥物應采取靜脈注射的方法。,2024/3/8,妊娠期藥物的吸收,15,妊娠期間母體血容量增加至35%，并維持到分娩時。其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積亦隨之增加，藥物的濃度相對減少。故藥物需要量較非孕期增加。,2024/3/8,妊娠期藥物的分布,16,妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結合部位被內分泌激素等物質所

9、占據，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗非結合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。,2024/3/8,藥物與蛋白結合,17,妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化，使肝臟對藥物的生物轉化功能下降，容易產生藥物蓄積中毒。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；,2024/3/8,妊娠期藥物的代謝,18,孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出

10、的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內蓄積，應加以重視。,2024/3/8,妊娠期藥物的排泄,19,第三節(jié) 胎兒的藥代動力學特點,藥物在胎兒體內的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄,2024/3/8,20,藥物在胎兒體內的吸收,胎盤轉運   是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應。羊膜

11、轉運  藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。,2024/3/8,21,血循環(huán)量對胎兒體內藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經經肝臟，故肝臟藥物濃度高；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經系統(tǒng)。,2024/3/8,胎兒藥物的分布,一部分臍靜脈血經

12、靜脈導管繞過肝臟直接進入右心房，藥物經肝臟代謝減少，活性藥物直接到達心臟和中樞神經系統(tǒng)的濃度提高，這在對母體直接快速靜脈注射藥物時值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結合型藥物的解離度，進而影響其胎盤轉運。,2024/3/8,22,藥物與胎兒血漿蛋白的結合  由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結合率低于母體，胎兒體內游離型藥物比例較高，易于進入組織。,202

13、4/3/8,23,24,許多藥物的代謝在肝臟進行，而胎盤和腎上腺也承擔某些藥物的代謝任務。肝臟代謝  自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內質網開始出現在胎兒體內，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝  與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。,2024/3/8,胎兒藥物代謝,25,妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產物

14、排泄慢。經腎排泄的藥物或代謝物會轉入羊水被胎兒吞咽再吸收。 藥物及其代謝產物通過胎盤屏障向母體轉運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應停）致畸是因為其水溶性代謝產物在胎兒體內蓄積所致。,2024/3/8,胎兒藥物的排泄,一、藥物經胎盤至胚胎或胎兒的量 包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。 藥物的劑量：小劑量藥物有時只造成暫時的影響，而大劑

15、量藥物可致胎兒死亡。用藥持續(xù)時間長和重復使用均會加重對胎兒的危害。,藥物對胎兒毒性的判斷,第四節(jié) 妊娠期合理用藥問題,二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度 1. 受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無” 定律。“全”嚴重影響，胚胎死亡，流產。 “無”無影響或極少量細胞受損，其它細胞分裂代償。 2. 受精后3-8（停經后5-10周）主要根據時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形

16、高度致敏期”。 3. 受精第9周后對各器官的影響 其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成, 但神經系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的。,藥物對胎兒毒性的判斷,三、藥物的親和性：藥物對胎兒的危害與遺傳素質有關，不同人或不同種類的動物胚胎對藥物反應不同，如藥物反應停，對人類比動物敏感60~700倍，而引起胎兒畸形。四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進一步誘導對藥物損害的易感性

17、五、母親胎兒的個體基本遺傳結構的影響六、同時受其它化學藥物的影響 相同作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，以預測。,29,畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。,2024/3/8,用

18、藥與致畸的關系,FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類,A 有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此 類者僅少數藥，例如多種維生素等。B 在動物繁殖性研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到對胎仔的影響，在動物繁殖性研究中表現有副作用，這些副作用并未在孕婦妊娠頭三個月得到證實，在以后六個月也無對胎兒危害的證據。有明確指征時慎用,C 對動物和人類無恰當的研究，或者動物 實驗對胎兒不利，但對人類又無可利用的有價值數據。很多在妊娠期

19、所用的藥 物或處方屬于此類。在確有應用指征時，充分權衡利弊決定是否選用 D 已有證據證明該藥物對胎兒有危險，避免應用，但在確有應用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用。,X 已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。 禁用 例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒 發(fā)生中樞神經系統(tǒng)、面部及心血 管多種異常。,綜上所述：A級：對孕婦

20、安全 B級：對孕婦相對安全。 C級：對孕婦權衡利弊后慎用。 D級：是在萬不得已時才可使用。 X級：絕對禁止使用。 妊娠期用藥應充分告知患者,對動物實驗致畸的評估問題,所用的藥量均遠高于治療量。實驗動物的數量往往有限。不同動物對藥物的反應不同。

21、 （例如反應停）動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。,妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類,抗菌素：青霉素族PenicillinsB頭孢菌素族CephalosporinsB紅霉素ErythromycinB(替代青霉素耐藥)甲硝唑MetronidazoleB,36,鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經有損害；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能

22、導致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應用。,,以下抗生素須引起足夠重視,2024/3/8,妊娠期常用藥物FDA分類,抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC兩性霉素AmphotericinB灰黃霉素GriseofulvinD (治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報告聯體雙胎，動物實驗子代神經系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常),妊娠期常用藥物FDA分類,抗病毒藥：阿昔洛韋

23、 B無環(huán)鳥苷 AcyclovirC 用于herps virus Varicella-zoster virus更昔洛韋 GranciclovirC病毒唑 X,退熱鎮(zhèn)痛藥,阿斯匹林 Aspirin C對乙酰氨基酚

24、 Paracetamol撲熱息痛 B萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B布洛酚 IbuprofenB吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D,妊娠期常用的心血管藥物FDA分類,? －腎上腺素能阻滯劑 C（ ? －blockers）從理論上講， ? 受體阻滯藥有促子宮收縮作用，故出現先兆早產征兆的孕婦不宜使用本品。鑒于本品對新

25、生兒可產生較持久的! 受體阻滯作用，故新生兒在出生前接觸本品者，于初生1 日-2 日內應嚴密觀察是否出現心動過緩和其他癥狀。,鈣通道拮抗劑CCailcium Channel Antagonists硝苯吡啶Nifedipine（心痛定） 冠狀動脈擴張劑戊脈安Verapamil(異博定),血管緊張素轉換酶抑制劑類D 在懷孕的兔和羊的實驗中還觀察到，卡托普利可降低子宮1 胎盤血流灌注，致胎

26、仔宮內缺氧。妊娠中、晚期應抗高血壓藥用卡托普利可減少子宮% 胎盤血液灌注，致胎兒宮內發(fā)育遲緩。另外可使胎兒發(fā)生低血壓，腎臟血供應不足，腎功能受損，引起少尿或無尿，并由此發(fā)生羊水過少，故孕婦在妊娠中、晚期不宜應用本品甲基多巴MethyldopaC肼苯達嗪HydralazineC 鈣通道阻滯藥 C,43,降血糖藥,胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時，甲苯磺丁脲

27、有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。阿卡波糖 , B類藥,2024/3/8,44,腎上腺皮質激素,孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。,2024/3/8,45,性激素類藥,妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后

28、的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。習慣性流產確定是孕酮不足引起者，應用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。妊娠12周到第15周末——小心荷爾蒙,2024/3/8,性激素類藥,甲硫咪唑 D級PTU(丙基硫氧嘧啶） D級,KeIIy（1984）綜合13個報告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率,抗癲

29、癇藥物,導致致畸原理與葉酸缺乏有關,抗癲癇藥物阻止葉酸代謝 服用：苯妥英 Phenyltoin苯比妥 Phenobarbital 常伴有葉酸撲癇酮 Primidone 缺乏卡馬西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Va

30、lproic acid,,已有很多報告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動物及人）。英國亦有補充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報告。,用藥時間問題,在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同

31、 （Annegers等，1978）多種藥物聯合治療增加致畸約為1.6-4,2倍 （Hauser等，1990）,抗癲癇藥對癲癇患者所致的畸形,大畸形

32、 小畸形先天性心臟病 智力低下口－面裂 面部器官距離過遠神經管缺陷 （指）發(fā)育不良小頭,,,,52,,抗感染藥 細菌感染 —— PG 真菌感染 —— 克霉唑、制霉菌素 寄生蟲感染 —— 甲硝唑(

33、?)、氯喹 強心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全,,妊娠期常用藥物（小結）,2024/3/8,53,,抗驚厥藥 —— MgSO4平喘藥 —— ß2受體激動藥、氨茶堿降血糖藥 —— 胰島素腎上腺皮質激素 —— 潑尼松性激素類藥 —— 保胎用黃體酮（少量、短時）避孕藥者應在徹底停藥半年以后再孕，方可避免因用藥不當而引起的畸形或癡呆兒出生。,2024/3/8,妊娠期合理用藥原則,1.有明確的指征，選擇對胚