醫(yī)學遺傳學緒論

1、Medical Genetics,醫(yī)學遺傳學,Introduction,緒 論,遺傳的概念至少可以追朔到古希臘Hippocrates時代（希波克拉底（古希臘醫(yī)生，西方醫(yī)學的奠基人，約公元前460～377），那時人們就已經認識到某些疾病可以在家庭中傳遞。大約1500年以前， 猶太教法典就有“易出血者”免除割禮的規(guī)定， 這證明了當時人們已經認識了血友病的遺傳規(guī)律,healing（康復）,血友病（XR）,患者表現(xiàn)為凝血受阻，常常在有

2、傷口時，出血不止血凝機制包括一系列蛋白水解酶活化過程的級聯(lián)反應。涉及十個左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ染色體上。血友病正是因為這兩個因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是X-連鎖隱性遺傳病,XR,一、遺傳學 是研究生物遺傳與變異現(xiàn)象的本質和規(guī)律的科學。1、遺傳（heredity） 指生物繁殖過程中，子代與親代相似的現(xiàn)象。,遺傳意義：世代延續(xù)、物種穩(wěn)定,卷舌(AD) 與 平舌(AR),美人尖：額

3、頭發(fā)際線是一個尖(AD),拇指豎起時第一節(jié)向背面彎曲＞60℃(AR),數(shù)量性狀,在群體中呈正態(tài)分布，即大部分個體屬于中間類型，極端變異的個體極少,身高、體重、膚色、血壓、近視、智力,2、變異(variation) 指生物在世代間延續(xù)的過程中，子代與親代、子代個體間的差異。,變異意義：進化發(fā)展,醫(yī)學遺傳學是遺傳學知識在醫(yī)學領域中的應用，是研究人類的疾病與遺傳關系的一門學科,二、醫(yī)學遺傳學,研究對象：人類研究內容：疾病與

4、遺傳的關系研究目的：健康生殖（healthy birth）,,,Page 1,第一節(jié) 醫(yī)學遺傳學的任務和范疇,因遺傳因素而罹患的疾病稱遺傳病(inheriteddisease or genetic disorder)。遺傳因素可以是生殖細胞或受精卵內遺傳物質結構和功能發(fā)生改變，也可以是體細胞內遺傳物質的改變,醫(yī)學遺傳學（medical genetics）：側重于遺傳病的病因學、病理學研究。它研究的是人類遺傳病的發(fā)生機理、傳遞

5、規(guī)律及其與臨床的關系，其目的是降低人群中遺傳病的發(fā)生率，提高人類的健康素質,遺傳醫(yī)學（genetics medical）：側重于為遺傳病患者提供臨床服務。包括遺傳病的預防、診斷、治療、篩查、咨詢、隨訪等，以減少遺傳病患者的痛苦，使其享受幸福人生,care,,,Page 2,第二節(jié) 醫(yī)學遺傳學發(fā)展簡史,19世紀奧地利的孟德爾（Gregor Mendel）（1822～1884）以著名的豌豆雜交試驗揭示了遺傳性狀的分離律（law o

6、f segregation） 和自由組合律（law of independent assortment）標志了遺傳學誕生,1857年，孟德爾在他的修道院后院開始了長達 8年的豌豆雜交實驗。1866年孟德爾根據(jù)豌豆雜交實驗的結果，發(fā)表了著名的論文《植物雜交試驗》，闡述了他所發(fā)現(xiàn)的顯性、隱性遺傳現(xiàn)象和遺傳學規(guī)律分離規(guī)律和自由組合規(guī)律,Gregor Johann Mendel（1822～1884）,遺傳學的奠基人,醫(yī)學遺傳

7、學的早期認識,1890年瑞典學者Landsteiner發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)1924年Bernstein證明ABO血型受一組復等位基因控制，這是孟德爾定律在醫(yī)學應用上的一個例證,人類ABO血型決定于ⅠA、ⅠB、i三個復等位基因 ⅠA 對i是顯性，ⅠB對i是顯性，ⅠA 和ⅠB 是共顯性。三個復等位基因在人群中可以組合6種基因型4種表現(xiàn)型,根據(jù)ABO血型特點，可以從雙親已知的血型中估計子女可能的血型,患者的指（趾）骨短小或缺失致使

8、指（趾）骨變短,1903年美國Farabee指出短指(趾)癥是典型的完全顯性遺傳方式,1903年報道的一個美國家族的短指癥系譜是人類常染色體完全顯性遺傳的第一例證,AD,1953年4月25日， 克里克和沃森合作在英國《自然》雜志上發(fā)表了一篇名為《核酸的分子結構—ＤＮＡ的一種可能結構》短文，是“遺傳學的研究進入了分子時代的一個標志”。1962年獲得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎,1953年Watson和Crick揭示DNA雙螺旋結構，標志分子

9、遺傳學開始,1991年人類基因組計劃（human genome project，HGP）啟動，HGP旨在測定人類染色體（單倍體）中的31.647億個堿基對組成，共有3萬個基因，繪制人類基因組圖譜并辨識其載有的基因序列。HGP是繼曼哈頓原子計劃和阿波羅登月計劃后，生物醫(yī)學領域的又一場解讀生命之書的 遺傳學革命,中國的HGP在國家自然科學基金委員會支持下于1994年啟動。1998年中國南方基因組中心成立； 1999年北方基因組中心

10、和中國科學院基因組中心成立。1999年9月中國正式加入國際HGP并承擔1％的測序工作并于2000年4月完成了人類第 3號染色體上的3000萬個堿基對的工作草圖， 2004年10月21日《Nature》雜志公布了由 美英日法德中六國國際人類基因組測序聯(lián)合體完成的人類基因組DNA30億堿基對的全序列,,,Page 4,第三節(jié) 遺傳病概述,生殖細胞或受精卵內遺傳物質改變引起的疾病可在上、下代間按一定方式垂直傳遞,體細胞內遺傳物質結

11、構和功能的改變引起的疾病不能傳給后代，只在當代細胞傳遞,遺傳病是在上下代即親子間垂直傳遞，不延伸至無親緣關系的個體。其傳遞的不是疾病本身而是發(fā)生了突變的遺傳物質，這是后代發(fā)生與親代相同遺傳病的基礎,一、遺傳病的特點,㈠ 垂直傳遞（vertical transmission）,環(huán)境性-水平傳遞；遺傳性-垂直傳遞,先天性疾?。簜€體出生時即表現(xiàn)出疾病,㈡ 先天性,問：先天性疾病是否一定是遺傳?。?遺傳病是否一定是先天性疾?。?/p>

12、,,先天性遺傳病：出生時即表現(xiàn)，如白化病、多指并指、 Down綜合征、血友病。,非先天性遺傳?。翰簧龠z傳病出生時無癥狀，要到一 定年齡才發(fā)病，如Huntington舞蹈 癥（25～45歲），痛風（30～35歲 尿酸在體內沉積，血液中尿酸過多）,,并指（AD）,多指（AD）,孕婦懷孕早期感染風疹病毒致使胎兒患先天性

13、心臟病孕婦早期服反應停（thalidomide）引起胎兒先天畸形胎兒在宮內感染天花病毒造成出生時臉上瘢痕（麻子）,先天性疾病不一定是遺傳病,遺傳病≠先天性疾病,,家族性疾?。杭膊〉陌l(fā)生具有家族聚集現(xiàn)象，即一個家族里面患同一種病有兩個或兩個以上成員,㈢ 家族性,軟骨發(fā)育不全癥（AD）,遺傳病≠家族性疾病,血友病(AR)整個家族可能只有一例即散發(fā)的但是遺傳病,非家族性疾病可能是遺傳病,家族性疾病不一定是遺傳病,2012年3月

14、我們調查了廣西的一個家系，整個家系27人，2名同胞女童罹患同一種疾病——早老癥(Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,HGPS)姐妹倆均發(fā)病早病情重，遺傳背景十分清晰可靠,,20120919,20131217,㈣ 傳染性（infectivity）,早老癥——201203,人類朊粒蛋白病 （human prion diseases）既遺傳又具傳染性。PrP基因突變導致PrP錯誤折疊或通過使其它蛋白

15、質錯誤折疊而引起腦組織的海綿性病變，最終導致腦功能紊亂錯誤折疊的朊粒蛋白（prion protein，PrP）可以通過傳播使正常人細胞中的正常蛋白質也發(fā)生錯誤折疊并致病，稱為蛋白質折疊病,㈣ 傳染性（infectivity）,1985年4月，醫(yī)學家們在英國首先發(fā)現(xiàn)了一種新病，即牛腦海綿狀病簡稱瘋牛病，1986年11月將該病定名為BSE。僅英國在1987－1999年間證實的BES就達到17萬頭以上，而迄今為止有包括亞洲國家日

16、本在內的24國家已經發(fā)現(xiàn)了BES。目前的證據(jù)顯示BSE 的爆發(fā)是牛吃了被傳染性腦病感染因子（TSE）污染的肉骨粉飼料（MBM）引起的， 而感染的牛腦、脊髓和視網膜具有高度的感染性。 克-雅二氏病簡稱CJD，是一種罕見的致命性海綿狀腦病，但 1996年在英國和法國出現(xiàn)的獨特的累及年輕人的變異型克雅式病（vCJD）， 無論在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及病程等方面都明顯不同于傳統(tǒng)的CJD，而且流行病學和實驗室研究方面都高度提示vC

17、JD的出現(xiàn)和BSE高度相關，vCJD是BSE病原體跨物種感染所導致的，最可能的假設是由攝入BSE 污染的食品而引起。vCJD的出現(xiàn)提示了動物源性的TSE因子極有可能突破種屬屏障傳播給人類， 大量資料也顯示了瘋牛病因子可以通過消化道進入人體，在人體局部消化道的淋巴組織中增殖并最終定位于中樞神經系統(tǒng)。 最近的資料證明，vCJD可通過輸血造成人群之間的傳播并導致發(fā)病死亡， 這已經對人類的公共衛(wèi)生形成了威脅，美國對凡是20 

18、;世紀80～90 年代期間去過英國或在英國居住超過6 個月的人嚴禁獻血。,二、人類遺傳病的分類,㈠單基因?。╯ingle-gene disorder）：突變基因。㈡多基因病（polygenic disorder）： 遺傳素質與環(huán)境因素。㈢染色體?。╟hromosome disorder）：常染色體或性染色體 結構或數(shù)目異常所致。㈣體細胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）：

19、體細 胞遺傳物質突變所致，包括惡性腫瘤、 自身免疫缺陷病以 及衰老等(不會傳給下一代，但有遺傳物質的改變)。㈤線粒體遺傳?。╩itochondrial genetic disorder）：線 粒體DNA缺陷引起，隨同線粒體傳遞，呈細胞質遺傳。,OMIM網址 http://www.omim.org,三、在線《人類孟德爾遺傳》(OMIM),176670,1987年科學進入數(shù)字化年代，OMIM應運而生，海量的數(shù)據(jù)，免費供瀏

20、覽和下載但要懂英文,四、疾病發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關系,Heredity and environment,醫(yī)學的問題就是健康和疾病的問題或者健康或者疾病之間亞健康,,⑴完全由遺傳因素決定，看不出環(huán)境的作用,,并非與環(huán)境因素無關,白化病(AR),genetic factors,患者細胞中缺少黑色素，皮膚淺白，毛發(fā)銀白，虹膜淺紅，懼光,⑵ 遺傳起決定作用，但環(huán)境有一定的誘因,氨基酸代謝缺陷?；颊邤z入小麥、蛋類、乳類、肉魚蝦等高苯丙

21、氨酸食物時才誘發(fā)疾病。治療時嚴格限制苯丙氨酸攝入，患兒喂特制的低苯丙氨酸奶粉，以淀粉、蔬菜、水果、大米、大豆、玉米等低苯丙氨酸食物為主。時間是療效的關鍵，生后立即治療效果最好； 生后3個月內治療，日后智力發(fā)育可以正常； 在6個月后才治療，可能智力低下；4～5歲以后治療者，智力不會改善,1.苯丙氨酸羥化酶缺乏2.尿黑酸氧化酶的缺乏,酶缺陷導致代謝級聯(lián)反應,3.上皮組織黑色素細胞內酪氨酸酶缺乏，酪氨酸氧化受阻引起白

22、化病,苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）——AR,患兒一旦確診應立即放棄母乳喂養(yǎng)，放棄牛奶、乳制品，改以豆類、谷類、果類食物喂養(yǎng)，至少維持三年以上，若出生后不喂以乳食物制品，嬰兒能正常發(fā)育，若中途停止乳類，可改善癥狀但智力不能恢復,半乳糖血癥（galactosemia）———AR,蠶豆?。╢avism）(XD)[葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥],初夏蠶豆成熟季節(jié)，蠶豆病（favism）即G

23、-6-PD 缺陷者在食用青鮮蠶豆或接觸蠶豆花粉后會發(fā)生急性溶血性貧血 和血蛋白尿或尿呈葡萄酒色， 輕者不進食蠶豆則自愈；重者面色蒼白、黃疸、發(fā)熱、寒顫，若不搶救會休克、腎衰竭危及生命。G-6-PD有保護正常紅細胞免遭氧化作用，新鮮蠶豆是很強的氧化劑，G-6-PD缺乏時則紅細胞遭氧化被破壞。G6PD基因于Xq28，遺傳方式是X 連鎖不完全顯性遺傳,Glucose-6-phosphate dehydrogenase defici