如何應對藥物臨床試驗的稽查與核查上海第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院修清玉

1、1,內 容,質量與質量保障(Quality Assurance)組織定義職責稽查定義實施程序稽查目的稽查與視察稽查中發(fā)現(xiàn)的問題,2,什么是“質量”?,“質量”是指:按照預先制定的、有控制的規(guī)程操作，以期得到能滿足申辦者期望的研究成果和服務。The execution of well-defined, controlled processes that deliver products and ser

2、vices which meet customer expectations.,3,“質量保障”的定義,ICH GCP 1.46所有有計劃、有系統(tǒng)地制定，以確保臨床試驗能以符合GCP規(guī)范和相關法規(guī)要求的規(guī)程實施的措施。All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and t

3、he data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s).,4,誰來執(zhí)行有關質量保障的措施？,質量保障組織由獨立于申辦者醫(yī)學部的人員組成，它的建立是為了確保臨床試驗能以符合GCP規(guī)范、申辦者的標

4、準操作規(guī)程（SOP），和相關法規(guī)的要求的方式實施。,5,質量保障組織的使命是什么？,通過稽查、提供咨詢和培訓，以確保申辦者各個分支機構能以符合當?shù)胤ㄒ?guī)部門的要求和申辦者的質量標準的方式實施臨床試驗。 建立起能確保受試者安全和數(shù)據(jù)完整性的質量標準體系，并加以詮釋。,6,質量保障組織的主要職責,向申辦者管理層報告臨床試驗的質量制定可行的稽查計劃確保適當?shù)馁|量標準的制定及維持保持獨立性確保整改措施按時、按既定計劃地落實負責

5、接受法規(guī)部門的視察確保高標準的倫理水準和試驗的真實完整,7,稽 查,8,“稽查”的定義,ICH GCP 1.6 指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以評價試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規(guī)程以及藥物臨床試驗相關法規(guī)要求相符。 A systematic and independent examination of trial related activities and docume

6、nts to determine whether the evaluated trial-related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to protocol, sponsor’s standard operating procedures (SOP’s); Good Cl

7、inical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirements.,9,稽查的類型,針對臨床試驗的操作部門 研究中心試驗藥物管理部門申辦者的試驗操作部門 申辦者內部或外部的試驗支持部門研究程序 針對實驗室 針對研究第三方部門（存放文件的倉庫等） 針對合同研究組織 任何針對試驗真實完整性的置疑,10,稽查的計劃和實施,選定被稽查的部門了解當前臨床研究的目

8、標了解“新”的醫(yī)學策略和操作程序 選定新的或正在進行的試驗操作部門高風險業(yè)務負責向法規(guī)部門遞交文件的部門,11,稽查的計劃及實施,稽查準備（確定稽查計劃）與相關的內部客戶聯(lián)系要求反饋在質量保障組織的網(wǎng)站上張貼稽查計劃定期回顧、調整稽查計劃預先通知被稽查者 按照標準操作規(guī)程進行稽查準備,12,,年度稽查計劃,與試驗相關人員討論相關試驗程序,制定研究中心稽查日程,在研究中心進行稽查,將稽查報告草案提交監(jiān)查員及相關

9、人員,監(jiān)查員及相關人員制定針對稽查報告的整改計劃,稽查報告及整改計劃提交給申辦者管理層,跟蹤整改計劃的落實,稽查周期,,,,,定期跟蹤直至所有的整改計劃均已落實,稽查的程序,面談研究者研究人員參觀實驗室和相關部門藥房實驗室相關文件受試者的相關記錄 & CRFs,14,稽查目的,評價以下試驗參與方履行質量標準情況申辦者各分支機構研究中心或第三方操作規(guī)程探詢各個試驗參與方履行質量標準和標準操作規(guī)程的真

10、實情況。,15,稽查報告,是稽查者纂寫的對稽查結果的書面評估報告 著重于記錄稽查中發(fā)現(xiàn)的問題和/或現(xiàn)象，并按嚴重程度 羅列陳述 作出具有權威性的結論性總結 提出整改建議 就稽查中發(fā)現(xiàn)的問題作出階段性的趨向性分析 確保針對在稽查中發(fā)現(xiàn)的不足而制定的整改措施的有效落實,PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)是日本厚生省審查醫(yī)藥品、醫(yī)療器械臨床

11、試驗的獨立機構，與美國FDA、歐盟EMEA同為新藥審批頂級機構；PMDA于2008年11月首次到中國對CV500臨床試驗進行現(xiàn)場視查；視查的研究中心：華山醫(yī)院抗生素研究所和北京大學第三醫(yī)院；就項目管理、文件管理及臨床試驗監(jiān)查等對申辦者進行稽查；PMDA的視查結果分為： ? 不合格：違反GCP，試驗結果不予采納； ? 部分不合格：剔除不合格部分再度審查； ? 合格：符合GCP，結果可信，予以采納

12、。PMDA對CV500臨床試驗視查結果為：合格,,,視察報告,17,學習經(jīng)驗推動業(yè)務發(fā)展為將來提高工作效率,為什么要“稽查”？,18,為什么要稽查？,是GCP規(guī)范的要求 評估是否符合既定要求實施試驗 試驗方案、申辦者的標準操作規(guī)程、GCP規(guī)范，和地方法規(guī) 檢查受試者的安全是否得到保障 檢查數(shù)據(jù)的獲得是否是可靠的、可信的、可查的，并且是可重復的 檢查所有試驗指導和質量標準是否得以執(zhí)行 任何嚴重的問題均被及時發(fā)現(xiàn),19,

13、稽查人員想要探詢什么？,臨床試驗是如何操作的？ 是否按照試驗方案的要求實施臨床試驗的？ 主要研究者是否有效、適當?shù)乇O(jiān)控試驗的進行？ 申辦者的研究操作職能是如何組織、實施的？ 試驗的質量如何：研究相關人員、研究中心、和數(shù)據(jù) 試驗中是否貫徹了當?shù)胤ㄒ?guī)和標準操作規(guī)程的要求？ 研究中心謄抄在病例報告表上的數(shù)據(jù)是否與原始資料一致？ 總體的試驗質量（發(fā)現(xiàn)問題的癥結所在）,20,研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋？（是否可從研究

14、文檔中重塑試驗數(shù)據(jù)？） 檢查監(jiān)查報告 試圖發(fā)現(xiàn)質量趨勢，和程序制定上的問題 對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題給予解決措施上的咨詢,稽查員想要探詢什么？,21,稽查與視察,采用相似的檢查方法，但兩者有原則上的區(qū)別......,22,稽查與視察,稽查在試驗的任何時候如果在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)問題，可作為“有因”稽查目的是為了提高研究依從性和改進研究程序關注試驗的成功完成,法規(guī)部門的視察在試驗的任何時候或試驗完成之后“常規(guī)”或“有因”視察關注依從

15、性、受試者的安全和數(shù)據(jù)的真實可靠對試驗是否成功關注較少,,23,稽查配合稽查員工作以發(fā)現(xiàn)需解決的問題提供稽查所需的文件確保已存檔的文件能抽調出來,法規(guī)部門的視察向視察員提供口頭和書面的所需信息已確保所有視察員的疑問能得到解答只提供視察員羅列的需查閱的文件－僅按需提供確保已存檔的文件能快速被抽調出來,,稽查與視察,24,稽查稽查員可以要求查閱所有試驗中與GCP規(guī)范相關的文件能公開地討論在研究中心發(fā)現(xiàn)的問題稽查員有權要求

16、復印相關文件以說明所發(fā)現(xiàn)的問題,法規(guī)部門的視察視察員有權查閱所有試驗中與GCP規(guī)范相關的文件視察員可能要求復印相關文件以說明所發(fā)現(xiàn)的問題,,稽查與視察,25,稽查每日的反饋意見結束時的總結會不給研究者書面的稽查報告,法規(guī)部門的視察每日的反饋意見結束時的總結會有些法規(guī)部門會在總結會上給一份視察報告草案正式的視察報告會在之后發(fā)給被視察者,,稽查與視察,26,您現(xiàn)在需要開始做的是......,有序進行臨床試驗，并檢查：所

17、有重要的法規(guī)文件均已有序收集并存檔所有的原始資料均記錄完整所有的病例報告表和相關問詢單均記錄完整所有已簽署的知情同意書均已收集并存檔所有在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題均已妥善解決試驗相關文件和記錄均已保存或存檔，并可以快速抽調出來,27,稽查和視察中常見的問題,FDA 視察:最常見的錯誤,%不適當?shù)闹橥?2不遵循方案32記錄不充分/不準確26藥物記錄不準確18改變/進展未通知EC 6不良反應匯報和隨訪不適當5

18、未被批準的伴隨用藥 2,29,稽查中發(fā)現(xiàn)的問題（1）,知情同意書知情同意書未完整體現(xiàn)ICH GCP 4.8.10對知情同意書的20點要求有受試者簽名但未簽署日期未獲得受試者對更新的知情同意書的知情同意研究者資質研究中心的主要研究者未對新加入臨床試驗的研究組成員進行臨床試驗相關的培訓研究中心成員分工不清，或未在試驗開始前有明確的約定,30,稽查中發(fā)現(xiàn)的問題（2）,試驗用藥物的管理藥物儲存不完善：溫度、濕度、防蟲、防水、防火

19、、防盜藥物管理記錄不全：轉運記錄（藥物名、日期、數(shù)量、批號、外包裝檢查、發(fā)放和接受者簽名）藥物運輸單銷毀記錄（藥物名、日期、批號、數(shù)量、銷毀方式、銷毀者簽名）特殊藥物的管理,31,稽查中發(fā)現(xiàn)的問題（3）,原始資料記錄不全、保存不當申辦者：重要文件（方案、知情同意書等）的批準書研究中心：門診病例vs住院病史、研究協(xié)調員備忘錄、藥物分發(fā)記錄臨床試驗結束后的原始資料的長期保存申辦者的標準操作規(guī)程（SOP）重要環(huán)節(jié)（方案和知