制劑處方變更及改換產地的一般要求

1、制劑處方變更及改換產地的一般要求,主講人：王亞敏講習組：呂 東、張玉琥,藥品審評中心2005年5月,目錄,◆前言 ◆變更技術分類的設定 ◆制劑處方變更 ◆制劑產地變更 ◆申報資料的整理 ◆總結,前言,補充申請 藥品上市后，持證人根據其后續(xù)進行的研 發(fā)工作、臨床使用信息以及商業(yè)等其它方 面的考慮向藥品監(jiān)管理機構提出相應的申

2、 請，一般稱之為補充申請，是完善藥品注 冊工作的重要內容。 現 狀 ◆申報量不斷增加，其中進口藥品處方變 更及產地變更有代表性 ◆不同國家或地區(qū)對補充申請注冊管理和 技術要求存在差異 ◆國內缺乏明確的技術要求,前言,◆選擇代

3、表 制劑處方變更及產地變更◆重點介紹 變更的技術分類（對產品品質的影響？） 各項變更研究工作的基本思路及重點需要 關注的問題 各項變更研究工作的一般技術要求◆我們的希望 盡可能提供有益的參考和幫助。,變更技術分類的設定,依據變更對產品質量、安全性、有效性產生的影響，補充申請分為三類,,考慮國內藥品注冊管理和生產現狀,,補充申請技術評價

4、的核心：技術分類,EMEA,FDA,TGA,,,,,,,,制劑處方變更,√ 變更輔料用量√ 變更輔料種類√ 變更輔料來源、型號或級別,,,,對產品質量、安全性、有效性的影響,,Ⅱ類變更 證明變更對產品品質不產生影響Ⅲ類變更 證明對產品品質不產生負面影響,,,◆具體變更情況1 普通固體制劑√崩解劑：淀粉±6％（w/w），其他為±2％（w/w）√包衣液：組成不變，±2％（w/w）√潤滑劑：硬脂

5、酸美、硬脂酸鈣±0.5％（w/w），其他±2％（w/w）√助流劑：滑石粉±2％（w/w），其他±2％（w/w）√片劑填充劑：±10％（w/w）；對于治療指數窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，調整幅度±5％（w/w）√制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質總量沒有,Ⅱ類變更：變更輔料用量①,改變，只調整了溶劑用量；或制粒溶液組成不變，用量變更±10％（w/w）√

6、 刪除或降低著色劑用量2 口服緩沖/控釋劑、腸溶制劑√ 非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計 算， ±10％（w/w）√ 釋藥控制性輔料：以原處方中釋藥控制輔料總量計 算，±10％（w/w）。對于治療指數窄的藥物， ±5％（w/w）?！?刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中 的一種或多種組分。,Ⅱ類變更：變更輔料用量②,Ⅱ類變更：變更輔料用量③,3 半固體制劑

7、 包括凝膠劑、霜劑、軟膏劑等非無菌局部給藥制劑 √刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。 √輔料用量：±10％（w/w）非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等） √刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。 √處方中增粘劑： ±10％（w/w） √其它輔料：應不屬于可能影響藥物體內吸收的， 用量變更幅度參照增粘劑用量變更。注射劑 √苯甲醇用量變更： ±1％（w/w）,

8、Ⅱ類變更：變更輔料用量④,◆ 前提條件 1 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸 收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致。 2 除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加 嚴格。,Ⅱ類變更：變更輔料用量⑤,◆ 研究驗證工作 1 說明變更具體情況，對新處方進行相應研究。 2 對變更前后產品進行比較性研究，重點證明變更前后 藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重 要

9、理化參數或指標保持一致。 項目的選擇？ 劑型特性、藥物性質 口服固體制劑 變更前后溶出、釋放行為相似性 緩釋、控制制劑：三種不同介質（水、0.1N HCl、藥 典規(guī)定的pH4.5、pH6.8的緩沖液） 腸溶制劑： 0.1N HCl（2hr）→pH4.5至7.5緩沖液,藥物以混懸狀態(tài)在半固體制劑、液體制劑√ 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變√ 晶型保持一致√ 變更前后藥品釋放行為（半固體制劑）3 三

10、批樣品符合現行質量標準的檢驗報告書。4 對至少1－2批生產規(guī)模產品或在GMP車間生產的樣品進行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。,Ⅱ類變更：變更輔料用量⑥,咪唑立賓片,【申請事項】①調整乳糖用量（3.3％） ②增加薄膜包衣工藝（3.3％） ③片劑表面拋光,【研究工作】,①變更前后溶出比較研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四種

11、介質中溶出曲線 基本一致 ②三批產品檢驗報告書 ③穩(wěn)定性實驗 三批中試產品經40℃/RH75％加速實驗6個月，各 項指標無明顯變化，與原處方產品加速實驗結果一致。 ④不需要進行人體生物等效性實驗。 ⑤溶出度和含量測定方法的方法學驗證。,Ⅱ類變更：變更輔料來源、型號或級別,◆具體變更情況 用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料 √植物源性或合成輔料替代動物源性輔料 √玉米淀粉替代小麥淀粉 √一種型號輔料替代另

12、一種型號相同輔料 ◆前提條件 √變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收 和療效有關的重要理化參數或指標保持一致。 √除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。 √輔料的功能特性一致。,◆研究驗證工作 同變更輔料用量▲注意！ 此類變更一般認為對產品品質影響不顯著，但輔料型號或級別、分子量變更可能引起藥物溶出/釋放行為改變（一般伴隨用量改變）。此時變更研究思路及需要進行的研究工作與變更輔料用量

13、中Ⅲ類變更是一致的！,Ⅱ類變更：變更輔料來源、型號或級別,Ⅱ類變更：變更輔料種類,◆具體變更情況√增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處方中含量不多于2％（w/w）或2％（w/v）√固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等◆前提條件√變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致。√產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴 格?！粞芯框炞C工作 同變更

14、輔料用量,Ⅲ類變更,◆具體變更情況√緩釋控制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10％，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化√普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化√半固體制劑添加了新的滲透促進劑√制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變√注射劑除苯甲醇用量外，輔料種類、用量發(fā)生變更▲共性！ 對藥品品質均可能產生較顯著的影響，需要進行全面的研究和驗證工作,Ⅲ類變更,◆研究驗證工作 1 說明處方變更必要性，證明處方變更的合理性

15、。如涉 及生產過程變更，對新生產過程進行研究驗證。 2 根據變更情況、制劑特點、藥物性質，對變更前后藥 品進行比較性研究，重點證明處方變更并未引起產品 與吸收及體內療效有關的物理性質的改變。 例：口腔或鼻腔定量吸入給藥氣霧劑及干粉吸入劑→ 證明變更前后有效部位藥物沉積量未發(fā)生改變。 如研究發(fā)現處方變更后出現新雜質，需注意研究和分 析雜質的毒性。,3 三批樣品符合現行質量標準的檢驗報告書。

16、 如標準其他項目同時變更，需進行有關研究。 4 對至少1－3批生產規(guī)模產品或在GMP車生產的樣品進 行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性 情況進行比較。 5 考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證。如申 請免除生物等效性實驗，需進行充分的研究和分析， 提供翔實的依據。 如無法進行生物等效性實驗，可考慮進行臨床驗證。,Ⅲ類變更,某藥分散片【申請事項】生產無法放大申請?zhí)幏阶?/p>

17、更 問題：工藝不易控制 顆粒流動相差 壓片粘沖 崩解時間在3min以上,變更及分析,◆原填充劑得到顆粒流動性差，改用流動性好的輔料 替代?！魹榻鉀Q粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量?！舯澜鈩┯幸欢ǖ囊凉裥裕瑴p少其用量；減少微晶纖維素用量?！糁屏Ｈ軇┎捎盟赡苡绊懹H水性崩解劑的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的處方存在明顯差異！,× 藥物為水不溶性藥物，改用

18、乙醇制粒對晶型有無影響？ 粉末X線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。 × 對藥物溶出行為的影響？ 處方及工藝改變前后樣品溶出曲線基本一致。 × 有關物質變化情況 無明顯變化。 × 穩(wěn)定性情況？ 改變處方及工藝后三批樣品室溫放置19個月基本穩(wěn) 定。經與原穩(wěn)定性實驗資料比較，有效期與原產品 一 致（二年）。 × 生物等效性情況？ 人

19、體生物等效性實驗結果提示變更前后產品生物等 效。,,,,,,DT滴眼液【申請事項】 ①變更處方 卡泊姆934P → 卡泊姆974P 增加防腐劑 → 硼酸和NLS ②修訂質量標準 結合態(tài)DT量降低30％，游離態(tài)藥物增加【重點關注】 本品為DT與離子交換樹脂結合，降低了眼睛刺激，藥物緩釋提高療效。變更處方引起結合態(tài)DT減少，游離態(tài)DT增加 產品的藥代動力學行為改變？

20、 眼睛刺激改變？（新輔料NLS臨床前安全性資料） 臨床療效改變？ 藥學方面改變？,,【研究工作】 ①說明了處方變更原因及對產品的影響（NLS、硼 酸、pH調節(jié)劑等離子強度變化引起游離DT增加） ②變更前后產品質量比較（pH、游離/結合DT、粘 度） ③三批產品檢驗報告書及復核報告 ④三批中試產品40℃/RH75％加速實驗6個月及25℃24個 月穩(wěn)定性資料，有效期二年。 ⑤NLS臨床前安全性研究資料（包

21、括家兔眼局部刺 激實驗及長期毒性實驗）,【研究工作（續(xù)）】 ⑥DT滴眼液眼部刺激性實驗 ⑦國外臨床研究 提示變更前后兩種產品臨床療效相當 綜合分析，變更輔料后產品國內使用有效性與變更前產品無明顯差異，安全性可以接受。,MZQ緩釋片【申請事項】變更處方及制備工藝 微晶纖維素用量由202mg改為207mgⅡ類變更緩釋顆 粒包衣材料乙基纖維素用量由10－20mg改為6－9mg Ⅲ類變更【研究工作

22、】 ①變更前后三批產品釋放比較研究 ②變更后三批產品檢驗報告書及復核報告 ③變更后三批中試產品40℃/RH75％加速實驗6個月 及25℃/RH60％放置12個月，并與原產品進行了比 較，支持有效期三年。,【研究工作（續(xù)）】 ？ EC是控制本品藥物釋放的關鍵輔料，用量改變是否需要進行生物等效性實驗？ √ 用水制粒顆粒表面比水/異丙醇制粒光滑，根據顆粒表面積測定結果減少EC用量，實際顆粒單位面積上EC量沒有改變。

23、 √ pH1.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四種釋放介質中新舊產品藥物釋放曲線基本一致。 √ 主要作用機制為對潰瘍組織的局部作用。,變更,Ⅱ類變更注冊情況,,,是,符合前提條件,,,,,Ⅱ類變更,是,Ⅲ類變更,,,否,,,,研究工作需要關注的因素①,◆ 變更涉及的輔料是否為影響制劑藥物溶出/釋放 行為，或影響制劑體內藥物吸收速度和程度的關 鍵性輔料√ 填充劑等非釋藥控制性輔料變更√ 釋藥控制關鍵性輔料如緩

24、釋材料種類或用 量等變更 藥物釋放行為 體內生物利用度等√經皮給藥制劑的滲透促進劑種類或用量變更對藥物皮膚滲透量影響大,,研究工作需要關注的因素②,◆ 輔料√ 關注新輔料是否可能顯著影響產品在腸胃 道排空或吸收√ 關注輔料性質（HPMC K4M－HPMCE4M）√ 生產藥品所需輔料必須符合藥用要求√ 不得使用需要進行病毒安全性情況評估的人源或 動物

25、源性的新輔料，避免使用可能涉及BSE問題 的動物源性的新輔料,研究工作需要關注的因素③,◆ 制劑的特性 對于不同特性制劑，處方、工藝變更對質量、療效和安全性造成的影響可能不同。 緩解、控釋制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內緩解釋放，生產和質控難度大，一般認為緩釋、控釋制劑處方變更對產品的影響可能較普通制劑要大，尤其是可能對體內生物利用度造成的影響，通過體外研究工作很難進行分析和預測，也很難通過體外研

26、究工作說明問題。,研究工作需要關注的因素④,◆ 藥物的生物學性質 對評價制劑變更對體內吸收速度與程度的影響有幫助① 藥物最小有效水平與最小中毒水平之間的幅度如何，即治療指數情況 對于治療指數窄的藥物，處方變更可能會對藥品安全性和有效性造成顯著影響，需要進行全面、嚴格的研究工作來支持這種變更的合理性。② 藥品中活性物質是否為不被全身或局部吸收,③藥物藥代動力學特點，如是否為線性動力學，吸收情況

27、 藥物如為線性動力學且完全吸收 藥物為非線性動力學模式 ——處方及工藝變更對產品帶來的微小變化則可能造成體內血藥水平顯著波動 ——需要進行全面的研究,制劑產地變更,√ 改變藥品生產地點 √ 改變藥品中間環(huán)節(jié)的生產地點,,,,,對產品質量、安全性、有效性的影響,,Ⅱ類變更 證明變更對產品品質不產生影響Ⅲ類變更 證明對產品品質不產生負面影響,變更產地對

28、藥品生產的影響,◆ 硬件（生產設備、環(huán)境等）差異◆ 軟件（人員情況）差異◆ GMP執(zhí)行情況差異 影響大小還與制劑特性有關 變更產地需要進行相應的研究驗證工作 總體上，除生產設備外，變更產地藥品處方及制備工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產過程的中控標準和方法等需保持一致。,Ⅱ類變更,◆ 前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為一致，或藥品與體 內吸收或療效有關的重要理化參數或指標保持 一致。藥品不屬

29、于無菌制劑，也不屬于任何給藥途徑 使用的緩釋、控釋制劑。新產地已獲GMP認證，該變更已獲得生產國或地 區(qū)藥品主管當局批準。,Ⅱ類變更,◆ 研究驗證工作詳細說明新產地生產和操作過程情況。 對調整或使用的新設備，需按GMP基本原則進行 驗證。2 對變更前后至少二批中試規(guī)模產品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或藥品與體內吸收或療效有關的物理性質沒有改變。證明新產地藥品雜質情況（個數

30、、含量）與原產地一致的或在相同的范圍，未產生新的雜質。新產地三批樣品的檢驗報告書。4 新產地1-3批生產規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產的藥品進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與原產地產品穩(wěn)定性情況進行比較。,拉米夫定片【申請事項】變更包裝產地（澳大利亞）【研究工作】 ①變更后包裝廠符合GMP的證明文件 ②近期三批產品檢驗報告書 ③變更后包裝廠三批中試產品40℃/RH75％加速實驗6個月數據，并與原產品進行了

31、比較，支持有效期三年。,Ⅲ類變更,◆ 具體變更情況√ 新產地雜質情況與原產地產品不同√ 產生新的雜質等√ 任何給藥途徑的緩釋、控釋制劑生產地點的變更√ 其他改變◆ 研究驗證工作申明新舊產地藥品生產過程和生產中質量控制方法是一致的。如生產過程有任何不同，需詳細說明。2 詳細說明新舊產地生產情況。,Ⅲ類變更,新產地生產過程有關驗證資料，證明新產地藥品生產、過程控制符合原產品注冊時的要求，終產品質量符合標準的規(guī)定。

32、 如藥品生產質量控制方法發(fā)生改變，需進行方法學驗證研究。根據劑型特性，藥物性質，選擇適當項目對變更前后藥品進行比較性研究，證明藥品產地變更并未引起產品與吸收及體內療效有關的物理性質的改變。 如研究發(fā)現產地變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。,Ⅲ類變更,新產地三批產品檢驗報告書。對新產地1-3批生產規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產的藥品進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與原產地產品穩(wěn)定性情況進行比較

33、。對于全身給藥的緩釋、控釋等特殊釋放制劑，由于變更產地可能對藥品產生較顯著的影響，需要進行比較全面的研究和驗證工作，需考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證。 如有充分的理由和依據，申請免除生物等效實驗，需進行翔實的研究和分析。 如無法進行生物等效性實驗，可考慮進行臨床驗證。,申報資料的整理,★ 資料2證明性文件★ 資料5修訂后的說明書樣稿★ 資料6修訂后的包裝標簽樣稿★ 資料7處方及工藝研

34、究 說明處方變更情況，相關研究資料，相應的 制備工藝等。 ?變更處方無研究過程★ 資料9質量研究資料 質量比較性研究資料，如溶出、釋放比較研 究實驗，有關物質比較研究，粒度及分布比較 研究等。,申報資料的整理,? 未提供，或未提供充分的比較性研究資料 ? 未提供標準中有關檢查方法的驗證資料★ 資料10標準修訂情況及起草說明★ 資料11變更后產品檢驗報告書★ 資料12

35、使用的新輔料來源及藥用標準 ? 未提供新輔料來源、標準★ 資料14穩(wěn)定性實驗資料 變更后產品加速、長期留樣等考察情況 變更前產品穩(wěn)定性實驗資料進行比較 ? 未提供變更前藥品穩(wěn)定性實驗資料,申報資料的整理,★ 資料16有關安全性實驗資料 如新輔料的安全性資料 如變更后產品的安全性資料? 未提供新輔料的安全性資料★ 資料23有關臨床研究資料（BE/臨床驗證）? 未提供有關臨床研究資料? 未從技

36、術方面對免除臨床研究進行闡述和分析,申報資料的整理,★ 資料16有關安全性實驗資料 如新輔料的安全性資料 如變更后產品的安全性資料? 未提供新輔料的安全性資料★ 資料23有關臨床研究資料（BE/臨床驗證）? 未提供有關臨床研究資料?申請免除臨床研究，未提供支持性資料或不夠充分,總結,補充申請為進一步完善藥品注冊提供了有效的途徑。 補充申請技術評價的核心：技術分類 全面和綜合評價各類變更對藥品