抗凝與溶栓

1、抗凝與溶栓,——董立潮,抗凝療法,血液的凝血與抗凝之間的動態(tài)平衡是維系機(jī)體血液正常循環(huán)的重要關(guān)鍵。血液高凝和易栓變化，是許多心血管系統(tǒng)疾病共有的病理生理變化的基礎(chǔ)，凝血酶在血栓形成中起到了核心作用。它通過凝血因子、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞等多方面作用，促進(jìn)了血栓病變的發(fā)生和發(fā)展。研究和應(yīng)用抗凝療法來防治血栓性疾病和促進(jìn)血管外科技術(shù)的發(fā)展，一直是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的一個重要課題。,抗凝劑的分類,凝血酶間接抑制劑凝血酶直接抑制劑維生素K

2、依賴性抗凝劑新型抗凝劑,凝血酶間接抑制劑,肝素：1916年Mclezn發(fā)現(xiàn)心磷脂和肝磷脂有明顯的抗凝作用，1918年Howell命名為肝素，1935年肝素用于臨川。肝素分子量10000-56000D，平均15000D，又稱普通肝素。 作用機(jī)制：通過多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用，主要是通過強(qiáng)化抗凝血酶Ⅲ，與之形成1:1復(fù)合物，使之發(fā)生構(gòu)想改變才發(fā)生抗凝效應(yīng)。 應(yīng)用劑量和方法：我國1ml含12500U=100mg 1）靜脈

3、注射：我國2012年防治指南提出UFH劑量有個體差異，一般起始劑量80-100U/Kg，以后以10-20U/（kg。h）靜脈泵入，以4-6小時以APTT再做調(diào)整，INR保持在1.5-2.5,3-6天復(fù)查血小板數(shù)預(yù)防HIT出現(xiàn)。 2）皮下注射：吸收慢且均勻，血液處于有效低濃度的抗凝狀態(tài)，持續(xù)時間長、使用方便、費用低、不良反應(yīng)少。每日6000U，維持APTT至治療范圍。,凝血酶間接抑制劑,3）術(shù)中應(yīng)用：為防治血栓殘留和新的血栓形成，

4、外周血管重建和血管腔內(nèi)手術(shù)肝素應(yīng)用應(yīng)適度，1mg/Kg靜脈滴注，手術(shù)局部沖洗可用50mg肝素加入生理鹽水500ml配制。 主要的不良反應(yīng)：UFH的耐藥問題：規(guī)范的大劑量應(yīng)用肝素后ACT和APTT不能達(dá)到預(yù)期水平時就成為“肝素抵抗”或“肝素耐藥” 反跳問題：是硫酸魚精蛋白中和肝素造成的高凝血狀態(tài)，后又出現(xiàn)的低凝血狀態(tài)。 肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）：

5、1型（良性或一過性） 2型（嚴(yán)重或持久性）,凝血酶間接抑制劑,低分子肝素（LMWH）：1976年Johnson發(fā)現(xiàn)有一種分子量4000-7000U的肝素降解產(chǎn)物具有良好的抗凝效應(yīng)，優(yōu)點是有效、安全、起效快、可預(yù)測、治療窗寬，成為目前臨床應(yīng)用的重要抗凝藥物。 作用機(jī)制：平均分子量6500，其抗Xa作用強(qiáng)，抑制凝血酶作用弱，因此抗凝作用

6、時間長和出血不良反應(yīng)少。通過內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)作用，引起t-RA（組織型纖溶酶原激活劑）和PGI2（前列環(huán)素）樣物質(zhì)釋放增多，有利于內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)作用。 應(yīng)用為皮下注射 預(yù)防術(shù)后DVTE效果與UFH相同，甚而更為優(yōu)越，沒有或很少有明顯的不良反應(yīng)。 不良反應(yīng)：用量過大出血，需應(yīng)用魚精蛋白中和來抑制其凝血活性，必要時多次靜脈注射，血小板減少癥發(fā)病率遠(yuǎn)低于UFH。,凝血酶直接抑制劑,阿加曲班（AB）：機(jī)制為直接抑制凝血酶產(chǎn)

7、生抗凝作用。對心、腦缺血性疾病安全和有效?；诖怂幏肿淤|(zhì)量小，對急性動靜脈陳舊或部分部分的動靜血栓性疾病，均有良好的抗栓作用。2000年美國FDA批準(zhǔn)AB治療HIT，可以明顯降低新的血栓栓塞、截肢和死亡。 水蛭素：極強(qiáng)的直接抑制凝血酶的效應(yīng)，幾乎無毒性和無抗原性，在血漿中穩(wěn)定，只與凝血酶特異結(jié)合，產(chǎn)生很強(qiáng)的抑制作用，90%經(jīng)腎排出。,維生素K依賴性抗凝劑（VKA）,兩大類：香豆素衍生物，有華法林，有名雙香豆素、環(huán)香豆素

8、 茚滿二酮衍生物。 目前以華法林最為常用。,新型抗凝劑,以UFH為主的傳統(tǒng)抗凝劑起效快，作用強(qiáng)，但半衰期短，和致死性可能的HIT風(fēng)險。 應(yīng)用方便，安全有效（不監(jiān)測，很少出血），半衰期長和不受年齡性別影響的優(yōu)點。 臨床應(yīng)用：達(dá)比加群：與低分子肝素的預(yù)防和出血率基本相似。 磺達(dá)肝葵鈉 依達(dá)肝素 利伐沙班

9、 阿呱沙班 伊多塞班,有關(guān)問題,適應(yīng)證：主要應(yīng)用于急性外周動靜脈血栓性疾病，用于腔內(nèi)各診斷（如血管鏡、血管內(nèi)超聲、造影等）技術(shù)實施及傳統(tǒng)動脈重建手術(shù)（如轉(zhuǎn)流術(shù)、血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)、超聲消融術(shù)、導(dǎo)管取栓術(shù)）各種腔內(nèi)介入手術(shù)實施，及圍手術(shù)期血栓預(yù)防等。禁忌證：患者出血或有出血傾向性疾病；活動性肺結(jié)核；活動性消化道潰瘍（包括重癥潰瘍性結(jié)腸炎）；惡心高血壓；各種原因（如高血壓、腎病和糖尿病）引起的視網(wǎng)膜血管出血等均為禁

10、忌；近期內(nèi)大型外傷和大型手術(shù)，腦出血、腦外傷和腦手術(shù)、急性感染性心內(nèi)膜炎、嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙等亦為禁忌，高齡患者，如70-75歲以上慎用。,有關(guān)問題,檢測要求：凝血酶原時間（PT）維持在正常的1-1.5倍 活化部分凝血酶原時間（APTT）在正常的1.5-2.5倍 激活部分凝血酶時間（ACT）達(dá)300-400秒不良反應(yīng)：過敏的反應(yīng) 肝素有一定的抗原性或因制劑不純，也有1%-5%的過敏

11、 反應(yīng)，但罕有過敏性休克 出血 嚴(yán)格檢測，出血率仍有5%-10%，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用或減量應(yīng)用，4小時候后抗凝作用可逐漸消失。嚴(yán)重者可用硫酸魚精蛋白注射液1-1.5mg可中和1mg肝素，以最后一次肝素劑量計算，靜脈滴注10分鐘，不應(yīng)超過50mg。,溶栓療法,纖溶（溶栓）療法是指用藥物溶解動脈或靜脈血栓而言。1950年Meneghini就試圖用靜脈注射疫苗產(chǎn)生的異性蛋白溶血反應(yīng)

12、來溶解血栓，但直到1955年Tillet等應(yīng)用鏈激酶（SK）和1957年P(guān)laug等應(yīng)用尿激酶（UK）治療血栓性疾病以后，才是溶栓療法的正真開始。特別是近40年，第二代溶栓制劑和第三代新的復(fù)合溶栓制劑的問世，為急性動靜脈血栓疾病患者提供了很多的溶栓機(jī)會。,溶栓療法,第一代溶栓制劑 鏈激酶制劑 鏈激酶（SK）重組SK（r-SK） 是一種異性蛋白，具有弱抗原性

13、 過敏反應(yīng)及出血風(fēng)險高 尿激酶 直接激活Plg使之轉(zhuǎn)變?yōu)镻l，進(jìn)而水解纖維蛋白、以及凝血因子（5、8）和酪蛋白等物質(zhì)。血栓中的纖維蛋白對UK有親和力，是UK很快滲入血栓，激活內(nèi)部的Plg，從而導(dǎo)致血栓從內(nèi)部溶解。還可以激活循環(huán)血液中的Plg使血栓從表面開始溶解 我國DVT治療2012版的共識：首次UK4000U/Kg，30分鐘靜注，維持劑量60-120萬U/d，必要時維持5

14、-7天。,溶栓療法,第二代：組織型纖維蛋白溶解酶原激活劑（t-PA） 單鏈尿激酶型纖維蛋白溶解酶原激活劑（scu-PA），現(xiàn)稱單鏈尿激酶 或前尿激酶（Pro-UK） 乙?；w維蛋白溶解酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC）第三代 在一二代的基礎(chǔ)上，應(yīng)用基因和蛋白生物工程技術(shù)改良藥物結(jié)構(gòu)， 延長半衰期和提高治療效果 瑞替普

15、酶 替奈普酶 拉諾替普酶 替尼普酶 孟替普酶 帕米普酶其他纖溶制劑 米曲霉素 蚓激酶 納豆激酶（口服制劑） 葡激酶,纖溶制劑應(yīng)用的有關(guān)問題,禁忌證：有出血和出血傾向性疾病者，有活動性消化道潰瘍和結(jié)核病者；嚴(yán)重 高血壓（＞180/110mmHg）者；嚴(yán)重肝腎疾病和75-80歲以上高齡患者 慎重應(yīng)用；有嚴(yán)重過敏史者，用SK、r-SK和S

16、PSAC應(yīng)慎重；近期有 鏈球菌感染和6個月內(nèi)曾用SK者不宜再用SK制劑治療，因為體內(nèi)SK抗 體水平高，用后有引起嚴(yán)重變態(tài)的反應(yīng)的可能 10-15天內(nèi)有中等以上手術(shù)者，有出血性眼病、心內(nèi)血栓、內(nèi)源性凝 血機(jī)制障礙和妊娠者是相對的禁忌證,纖溶制劑應(yīng)用的有關(guān)問題,實驗室檢測：凝血酶時間（TT）控制在正常的2倍 凝血酶原時間（PT）正常的1-1.5倍

17、 纖維蛋白原（Fg）不應(yīng)低于1-1.5g/L 活化部分凝血酶時間（APTT）可延長1倍左右 纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDPs）超過400mg/L時，并發(fā)出血率 高，應(yīng)控制在300- 400并發(fā)癥 出血 嚴(yán)重反應(yīng)主要發(fā)生SK及其制劑溶栓 主要是發(fā)熱和畏寒，分別為40%