去甲斑蝥素衍生物的合成及抗HIV構效關系研究.pdf

1、我研究所首次發(fā)現(xiàn)，去甲基斑蝥素(norcantharidin，NCTD，見圖1)具有抗HIV活性，對感染HIV病毒的MT—4、CEM和H9/HIV—1IIIB三種不同的淋巴細胞傳代細胞系均能顯示出較好的抑制活性，而對細胞本身的毒性較低，顯示出較高的選擇性指數(shù)(SI)。另外，NCTD對病毒的逆轉錄酶、蛋白酶及整合酶均未顯示活性，提示其作用機制與目前臨床使用的抗HIV藥物不同。此外NCTD還具有分子結構簡單等優(yōu)勢，因此是一個理想的抗HIV先

2、導化合物，對其進行結構修飾與優(yōu)化，有可能獲得活性高、毒性低、作用機制新穎的新型抗HIV候選藥物。
　　 為了初步探討NCTD衍生物抗HIV活性的構效關系，尋找活性必需基團，獲得活性更為優(yōu)異且毒性降低的類似物，本論文以NCTD為先導化合物，在保持其雙環(huán)[2.2.1]庚烷基本結構骨架的基礎上，分別針對其五元酸酐環(huán)以及環(huán)上取代基進行了結構修飾，設計合成了14個NCTD衍生物，通過測定部分目標化合物的抗HIV—1活性，初步總結此類衍生物

3、相應的構效關系如下：
　　 (1)飽和六元碳環(huán)結構為活性必需。在六元碳環(huán)的8，9位引入雙鍵改變化合物的不飽和度，活性降低，同時毒性也減?。?br>　　 (2)7—位取代為氫原子時活性最好。7—位引入取代基，活性降低，同時毒性也減小；
　　 (3)五元酸酐環(huán)開環(huán)后，隨著單酯基鏈長度的增加，活性均有不同程度的下降，毒性也有所降低。其中甲酯衍生物4b的的SI值與NCTD相當。
　　 本論文測定了所有目標化合物的抗皰疹