肥厚型心肌病的分子遺傳學(xué)和臨床研究.pdf

1、第一部分肥厚型心肌病基因突變位點鑒定及基因型表型分析
　　肥厚型心肌病(HCM)是最常見的遺傳性心臟病，它是年輕人心臟性猝死和心力衰竭的主要原因之一。目前已知的致病基因超過25種，總突變數(shù)逾1500個?；蛲蛔儥z測是HCM早期診斷的特異性方法和家系內(nèi)無癥狀攜帶者篩查的重要手段;基因型與表型的關(guān)系可能為預(yù)后評估和早期干預(yù)提供重要依據(jù)。然而，既往研究中關(guān)于基因型與表型的關(guān)系存在爭議，且結(jié)果源于8種常見肌小節(jié)基因的分析。目前尚無針對所有

2、致病基因的基因型及其與表型關(guān)系的研究。
　　目的:旨在應(yīng)用囊括幾乎所有已知致病基因的方法以明確HCM的突變譜及探討基因型與表型的關(guān)系。
　　方法:前瞻性納入2011年至2012年在阜外心血管病醫(yī)院確診為HCM的無血緣關(guān)系的患者，應(yīng)用半導(dǎo)體靶向二代測序?qū)?0個致病基因及相關(guān)基因進(jìn)行突變位點的鑒定。對患者進(jìn)行全面評估和隨診，應(yīng)用生存分析等明確基因型與表型的關(guān)系。
　　結(jié)果:在納入研究的71例患者中，33例(46％)被檢出攜

3、帶有34種不同的基因突變，其中4例(12％)攜帶多基因突變。在所有突變中，肌小節(jié)基因占91％(31/34)，MYH7和MYBPC3基因各占35％(12/34);本研究首次報道突變占65％(22/34);錯義突變占74％(25/34)，MYBPC3突變中有75％(9/12)為缺失突變或剪接位點突變。與突變陰性患者相比較，突變攜帶者的發(fā)病年齡和診斷年齡早(40±12歲VS.49±11歲，P=0.001;41±13歲VS.53±10歲，P＜0

4、.001);家族史和家族猝死史發(fā)生率高（52％VS.13％，P＜0.001;50％ VS.11％，P＜0.001）;非持續(xù)性室性心動過速多見（36％ VS.13％，P=0.022）。Kaplan-Meier生存分析顯示突變攜帶者較突變陰性患者心血管死亡發(fā)生率高(P=0.019)、心衰住院率高(P=0037)和心臟性猝死發(fā)生率高(P=0.010)。除年齡≤35的患者多見（39％ VS.0％，P=0.041），MYH7突變攜帶者較MYBPC

5、3突變攜帶者的表型和預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異。在4例多基因突變攜帶者中，2例患者植入埋藏式心臟復(fù)律除顫器，其中1例發(fā)生適當(dāng)放電;2例隨訪為終末期HCM并伴有左室血栓和心衰住院，其中1例列入心臟移植名單。
　　結(jié)論:囊括幾乎所有已知致病基因的二代測序增加了多基因突變的檢出，肌小節(jié)突變?nèi)允荋CM的主要病因。突變陽性預(yù)測不良預(yù)后，但與單個突變基因的類型無關(guān)。多基因突變可能預(yù)示左室收縮功能障礙。
　　第二部分終末期肥厚型心肌病的臨床特征和預(yù)

6、后分析
　　肥厚型心肌病(HCM)被定義為除外其他心臟性或系統(tǒng)性原因引起的心室壁肥厚和心室腔不大，收縮功能正?；蛟黾邮瞧涞湫团R床特征。但小部分HCM進(jìn)展至室壁變薄、左室腔擴(kuò)大和收縮功能障礙，被稱為終末期HCM(ES-HCM)。早期研究表明，ES-HCM的臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后較差。因此，早期識別高危患者有利于改善預(yù)后。但既往研究的樣本量小，不良預(yù)后的危險因素并不明確，且結(jié)果大部分來源于高加索人種，目前尚無關(guān)于漢族ES-HCM的臨床報道

7、。
　　目的:旨在評估漢族ES-HCM的臨床特征和預(yù)后及探討影響其預(yù)后的危險因素。
　　方法:連續(xù)收集2002年至2013年在阜外心血管病醫(yī)院確診的HCM住院患者，納入隨訪期間左室射血分?jǐn)?shù)小于50％并排除合并冠心病或行室間隔減容術(shù)的患者。收集臨±料，應(yīng)用多因素Cox比例風(fēng)險ES-HCM定心血管死亡的危險因素。
　　結(jié)果:共在1844例HCM患者中納入ES-HCM患者99例(5.4％)，年發(fā)病率為0.45％。患者平均年齡

8、為52±16歲（范圍:14～82歲）。其中57％的患者初評為心功能分級Ⅲ/Ⅳ級，室中部梗阻和心尖室壁瘤的患者分別有9％(9/99)和11％(11/99)，合并左室血栓的患者有14％(14/99)。在所有患者中，發(fā)生房顫、非持續(xù)性室速和持續(xù)性室速的患者分別有54％(53/99)、48％(48/99)和13％(13/99)。經(jīng)過3.9±3.0年（范圍:0.1～11.0年）的隨訪，22％(22/99)的患者發(fā)生系統(tǒng)性栓塞;39％(39/99)

9、合并難治性心力衰竭;52％(51/99)發(fā)生死亡或接受心臟移植。年死亡率為13.2％。Kaplan-Meier分析顯示入選時心功能Ⅲ/Ⅳ級(P=0.018)、左室射血分?jǐn)?shù)低于35％(P=0.045)、伴隨異常Q波(P=0.001)和完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(P=0.002)患者的心血管死亡率較高。多因素Cox分析結(jié)果表明，在調(diào)整性別、年齡、房顫與猝死傳統(tǒng)危險因素后，心功能分級（Hazard ratio[HR]:1.99;95％可信區(qū)間[CI

10、]:1.05-3.80; P=0.036）、伴有異常Q波(HR:2.21;95％ CI:1.16-4.23;P=0.016)和完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(HR:2.80;95％ CI:1.47-5.31; P=0.002)是預(yù)測心血管死亡的獨立危險因素。
　　結(jié)論:漢族ES-HCM的主要臨床表現(xiàn)是心律失常和心力衰竭，左室血栓和系統(tǒng)性栓塞常見而亟需高度關(guān)注?；颊哳A(yù)后極差，心功能惡化、異常Q波和完全性左束支傳導(dǎo)阻滯是心血管死亡的獨立危險因素

11、，為早期干預(yù)提供有力指導(dǎo)。
　　第三部分肥厚型心肌病合并室壁瘤的臨床特征和預(yù)后分析
　　肥厚型心肌病(HCM)的形態(tài)特征、臨床表現(xiàn)、自然病史和預(yù)后具有異質(zhì)性。極少部分HCM合并左室心尖室壁瘤(LVA)，它的發(fā)生與冠狀動脈顯著狹窄或閉塞無必然聯(lián)系。由于樣本量小，系列報道少，其臨床特征尚未得以詳盡闡明。預(yù)后報道不一，如何早期識別猝死高危病人有待于進(jìn)一步闡明。到目前為止，藥物治療以控制疾病進(jìn)展的效果并不樂觀，手術(shù)治療僅限于個案報道

12、。盡管中國的HCM患者估算超過100萬，但目前尚無關(guān)于此類疾病的研究。
　　目的:旨在評估LVA在中國HCM患者中的患病率、臨床特點和預(yù)后。
　　方法:連續(xù)收集2002年至2013年在阜外心血管病醫(yī)院確診的HCM患者，納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的室壁瘤。詳細(xì)收集室壁瘤患者的病史、心電圖、心臟超聲等臨床資料，通過定期的復(fù)診和/或電話回訪獲得隨訪信息。
　　結(jié)果:本研究共在1844例HCM患者中納入LVA患者24例（患病率:1.3％

13、），平均診斷年齡為52±14歲（范圍:19～75歲）。其中家族史患者有46％(11/24)，紐約心功能Ⅲ/Ⅳ級有17％(4/24)，伴胸痛癥狀和胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高分別有46％(11/24)和71％(17/24)。LVA呈“沙漏樣”(71％)或遠(yuǎn)端肥厚(29％)，54％(13/24)的患者有室內(nèi)壓力階差（平均:61±44 mmHg;范圍:16～180mmHg），有左室流出道和室中部梗阻的患者分別為8％(2/24)和38％(9/24)。分別

14、有46％(11/24)、17％(4/24)和38％(9/24)的患者合并左室血栓、非持續(xù)性室速和持續(xù)性室速。經(jīng)過5.0±3.4年（范圍:1～14年）的隨訪時間，58％(14/24)的患者發(fā)生心血管不良事件（年發(fā)生率為11.7％），包括4例心臟性猝死、4例埋藏式心臟復(fù)律除顫器的適當(dāng)放電、5例進(jìn)展性心力衰竭或死亡和4例非致死性卒中。隨訪終末有46％(11/24)的患者進(jìn)展為終末期HCM。除并發(fā)1例腔內(nèi)血栓，4例手術(shù)治療患者未見心血管不良事件