B淋巴細胞增殖性疾病細胞遺傳學異常及其預后意義研究.pdf

1、目的:探討各B-LPD的遺傳學異常,比較不同B-LPD間遺傳學異常差異,為進一步探討其發(fā)病機制及為各B-LPD臨床診斷和鑒別診斷提供依據(jù)。結(jié)合臨床資料,探討遺傳學異常與CLL、MCL臨床特點的關(guān)系及其對預后的影響。
　　 方法:應用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)對在我院確診的B-LPD患者骨髓或外周學標本進行遺傳學異常檢測,主要檢測位點(探針)為:13q14(D13S25、Rb1)、11q22-23(ATM)、14q32(IGH)

2、、17p13(p53)、12號染色體著絲粒(CSP12)、6q23(MYB)、8q24(C-MYC)、1q21、t(11；14)(q13；q32)(CCND1/IGH)。應用統(tǒng)計學方法評價各B-LPD間遺傳學異常差異。結(jié)合臨床資料,探討各位點異常對CLL、MCL預后的影響。
　　 結(jié)果:
　　 (一)各B-LPD遺傳學異常率及其差異:
　　 CLL(n=161):del(D13S25):48.8％,del(Rb1

3、):27.3％,del(11q):13.1％,del(17p):12.5％,+12:23.4％,IGH易位:17.4％,總陽性率79.5％。MCL(n=26):del(D13S25):52.0％,del(Rb1):38.5％,del(11q):24.0％,del(17p):44.0％,+12:13.0％,IGH易位:92.0％,C-MYC易位或擴增:52.0％,總陽性率:76.9％(除外IGH易位)。SMZL(n=11):del(D13

4、S25):18.2％,del(Rb1):16.7％,del(11q):0％,del(17p):0％,+12:27.3％,IGH易位:45.5％,總陽性率:81.8％。LPL/WM(n=34):del(D13S25):5.9％,del(Rb1):2.9％,del(11q):0％,del(17p):11.8％,+12:6.5％,IGH易位:2.9％,del(6q):21.4％,總陽性率:38.7％。HCL(n=13):del(D13S25)

5、:0％,del(Rb1):0％,del(11q):0％,del(17p):8.3％,+12:0％,IGH異常:23.1％,總陽性率:27.3％。B-PLL(n=4):del(D13S25):50.0％,del(Rb1):50.0％,del(11q):0％,del(17p):75.0％,+12:0％,IGH易位:0％,總陽性率:75.0％。MZL(n=5):del(D13S25):40％,del(Rb1):33.3％,del(11q):0

6、％,del(17p):0％,+12:20％,IGH易位:20％,總陽性率:80％。CD5+不能分類(n:18):del(D13S25):22.2％,del(Rbl):11.1％,del(11q):5.6％,del(17p):16.7％,+12:25.0％,IGH易位:33.3％,總陽性率:64.7％。高度疑似SMZL(n=25):del(D13S25):16.0％,del(Rb1):8.0％,del(11q):0％,del(17p):1

7、6.0％,+12:4.2％,IGH易位:16.0％,總陽性率:41.7％。CD5.不能分類(n=12):del(D13S25):16.7％,del(Rb1):0％,del(11q):8.3％,del(17p):7.7％,+12:0％,IGH易位:30.8％,總陽性率(41.7％)。
　　 CLL與MCL在del(17p)上存在顯著差異(p<0.001)；CLL與SMZL在del(D13S25)上存在顯著差異(p=0.049)；C

8、LL與LPL/WM在del(D13S25)(p<0.001)、del(Rb1)(p=0.002)、del(11q)(p=0.028)、IGH易位率(p=0.031)和總的陽性率(p<0.001)方面均存在顯著差異。SMZL與LPL/WM間在IGH易位率上存在顯著差異(p=0.002)。CD5+不能分類的del(D13S25)顯著低于CLL(p=0.032)；CD5+不能分類與MCL比較發(fā)現(xiàn):兩組在D13S25缺失率(p=049)、Rb1

9、缺失率(p=0.045)、p53缺失率(p=0.031)均存在顯著差異。將高度疑似SMZL與CD5-的不能分類B—LPD統(tǒng)歸為一組(均為CD5-),與確診SMZL比較,兩者在12三體(2.8％vs.27.3％；p=0.035)和總陽性率(41.7％vs.81.8％；p=0.036)上存在顯著差異。
　　 (二)遺傳學異常與B—LPD臨床特征及預后的關(guān)系
　　 1.遺傳學異常與CLL臨床特征及預后關(guān)系
　　 del

10、(D13S25)和單獨del(D13S25)多見于CLL早期,Del(11q)在CD38陽性組為34.8％,顯著高于陰性組的10.7％(p=0.003)。在IGVH未突變組,del(11q)和del(17p)分別為28％和32％,顯著高于突變組的10.5％和7.0％(p值分別為0.046和0.003)；而IGVH突變組中,del(D13S25)和單獨del(D13S25)分別為59.6％和35.1％,顯著高于未突變組的36％和4.0％(

11、p值分別為0.048和0.003)。
　　 單因素分析顯示:伴del(11q)和del(17p)為至需要治療時間(TTT)的不良預后因素,而單獨del(D13S25)為TTT的預后良好因素。對于總生存(OS),僅del(17p)為預后不良因素。結(jié)合其它臨床因素對TTT和OS的影響進行多因素分析顯示:del(11q)(RR2.68,p=0.001)和del(17p)(RR2.13,p=0.013)為TTT的不良影響因素,而del(

12、17p)(RR3.31,p=0.016)和B癥狀(RR2.32,p=0.029)為OS的不良預后因素。
　　 2.遺傳學異常與MCL臨床特點和預后的關(guān)系
　　 del(D13S25)與MIPI中高危、年齡>60歲、LDH升高顯著相關(guān)；伴有2個或以上附加遺傳學異常多見于β2微球蛋白>6.0mg/1和LDH升高患者；del(17p)亦多見于LDH升高者。
　　 單因素分析顯示del(11q)、del(17p)、C—M

13、YC異常和2個或以上遺傳學異常為OS的不良預后因素,而del(Rb1)、del(17p)、C-MYC異常和2個或以上遺傳學異常為PFS不良預后因素。多因素分析顯示del(17p)為PFS和OS的唯一獨立影響因素。
　　 結(jié)論:
　　 1.del(D13S25)在B-LPD間普遍存在,提示各B-LPD可能存在共同的發(fā)病機制；
　　 2.遺傳學異常可為各B-LPD間鑒別診斷提供線索,如+12可作為SMZL與其它CD5