計(jì)算機(jī)輔助藥物和蛋白性質(zhì)預(yù)測(cè)研究.pdf

1、近些年來(lái)，組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)的不斷發(fā)展產(chǎn)生了大量化學(xué)、生物和藥物等方面的相關(guān)數(shù)據(jù)。但是，得到化合物小分子的結(jié)構(gòu)以及生物大分子的序列和結(jié)構(gòu)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于得到其相對(duì)應(yīng)的性質(zhì)和功能數(shù)據(jù)的速度，這在一定程度上阻礙了研究者們對(duì)知識(shí)的探索。而計(jì)算機(jī)輔助方法則提供了一條可取的有效途徑。
　　 本論文所關(guān)注的就是利用計(jì)算機(jī)輔助的方法對(duì)蛋白質(zhì)大分子、藥物小分子的性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)研究，以及對(duì)配體-蛋白質(zhì)相互作用模式和相關(guān)生理活性進(jìn)行預(yù)測(cè)研究。一方

2、面的目的是利用已知數(shù)據(jù)建立準(zhǔn)確、快速的預(yù)測(cè)模型，以對(duì)未知樣本的性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)；另一方面的目的是通過(guò)對(duì)所建立的預(yù)測(cè)模型的解釋，期望在一定程度上揭示影響性質(zhì)的關(guān)鍵因素，能夠?yàn)闃颖镜膬?yōu)化提供有用的信息；最后，期望計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)這種方法以及所建立的預(yù)測(cè)模型能夠應(yīng)用于實(shí)際中，有助于篩選出符合研究者要求的化合物分子，節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本、提高篩選速度、縮短實(shí)驗(yàn)周期。
　　 論文的第一章概述了計(jì)算機(jī)輔助性質(zhì)預(yù)測(cè)方法的基本原理，從數(shù)據(jù)的獲取和處理、研究樣

3、本的特征表示、模型的建立、評(píng)價(jià)和驗(yàn)證這些方面進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。另外，介紹了計(jì)算機(jī)輔助配體-蛋白結(jié)合模式預(yù)測(cè)—分子對(duì)接方法的原理。最后，對(duì)本論文所使用的算法進(jìn)行了介紹。
　　 論文的第二章，我們將計(jì)算機(jī)輔助性質(zhì)預(yù)測(cè)方法應(yīng)用于蛋白質(zhì)大分子的性質(zhì)預(yù)測(cè)。具體研究?jī)?nèi)容是蛋白質(zhì)折疊過(guò)程中最基本的兩個(gè)方面：蛋白質(zhì)折疊速率的定量預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)折疊途徑類型的模式識(shí)別研究。在第一個(gè)研究工作中，完全從蛋白質(zhì)序列角度出發(fā)，采用氨基酸序列自相關(guān)方法對(duì)101

4、條蛋白質(zhì)序列進(jìn)行了表征，基于遺傳算法選擇出來(lái)的關(guān)鍵特征，分別采用全局(multiple linearregression，MLR)和局部(local lazy regression，LLR)模型來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的折疊速率，結(jié)果顯示局部模型的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于全局模型。而且，3-fold、5-fold和10-fold交互檢驗(yàn)的結(jié)果也表明了局部模型具有很好的預(yù)測(cè)能力和穩(wěn)定性。此外，我們還分析了影響蛋白質(zhì)折疊速率的關(guān)鍵特征：未折疊的熵變、疏水作用、二級(jí)

5、結(jié)構(gòu)偏好以及殘基柔性。在第二個(gè)研究工作中，同樣地，完全從蛋白質(zhì)序列角度出發(fā)，采用氨基酸序列自相關(guān)方法對(duì)101條蛋白質(zhì)序列進(jìn)行了表征，使用支持向量機(jī)-遞歸特征消除(Support Vector Machine-Recursive FeatureElimination，SVM-RFE)對(duì)所有計(jì)算得到的特征根據(jù)其支持向量的權(quán)重進(jìn)行重要性排序，通過(guò)抽一法(leave-one-out，LOO)交互檢驗(yàn)的結(jié)果，最小二乘支持向量機(jī)(least squ

6、are-support vector machines，LS-SVMs)方法最終使用排在前7個(gè)的重要特征建立了分類模型，準(zhǔn)確率為91.09％，Matthews相關(guān)系數(shù)為80.88％。3-fold、5-fold和10-fold交互檢驗(yàn)的結(jié)果也顯示了所建立的預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力和穩(wěn)定性。另外，我們還分析了氨基酸性質(zhì)對(duì)蛋白折疊途徑類型的影響，比如未折疊的自由能、疏水性、二級(jí)結(jié)構(gòu)分布以及電荷分布等。
　　 論文的第三章，我們將計(jì)算機(jī)輔助法

7、應(yīng)用于配體-蛋白的相互作用模式和相互作用強(qiáng)度的預(yù)測(cè)。在第一個(gè)研究工作中，采用從蛋白、配體和蛋白-配體復(fù)合物角度出發(fā)的組合分子建模方法分析了58個(gè)分子對(duì)白明膠酶MMP-2和MMP-9的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和結(jié)合模式。(1)蛋白角度：蛋白分子的序列比對(duì)和結(jié)構(gòu)疊合能夠更好地了解蛋白的活性位點(diǎn)信息；(2)抑制劑小分子角度：QSAR研究可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)小分子的抑制活性，并提供影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征的信息；(3)蛋白-配體復(fù)合物角度：分子對(duì)接研究能夠識(shí)別關(guān)鍵

8、殘基以及更好地理解蛋白-配體的關(guān)鍵相互作用。這種從多角度出發(fā)的研究策略能夠提供很多重要的信息，并且為將來(lái)設(shè)計(jì)新的MMPs抑制劑分子提供了一種思路。在第二個(gè)研究工作中，以一系列新型MMP-13抑制劑分子為研究對(duì)象，關(guān)注了QSAR研究中的兩個(gè)重要問(wèn)題：活性構(gòu)象的選取和描述符的表征。在MMP-13受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，通過(guò)精確的分子對(duì)接程序Glide將所有待研究的化合物分子對(duì)接到MMP-13的活性位點(diǎn)處，獲得化合物分子的活性構(gòu)象。在描述符表征

9、部分，使用了配體分子的結(jié)構(gòu)描述符、ADME性質(zhì)相關(guān)的描述符以及表征配體和蛋白相互作用的描述符，通過(guò)遺傳算法選擇出影響化合物分子抑制活性的關(guān)鍵描述符，同時(shí)建立了MLR模型(全局模型)，內(nèi)部檢驗(yàn)和外部檢驗(yàn)都證明了其具有穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力?？紤]到局部模型的優(yōu)勢(shì)，我們還建立了LLR模型，與全局模型相比，局部模型能顯著提高模型的預(yù)測(cè)能力。
　　 論文的第四章，我們將計(jì)算機(jī)輔助性質(zhì)預(yù)測(cè)方法應(yīng)用于類藥分子ADME/Tox相關(guān)性質(zhì)的預(yù)測(cè)研究中。在

10、第一個(gè)研究工作中，選取CYP2C19作為研究對(duì)象，基于7750個(gè)結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子，采用隨機(jī)森林(random forest，RF)方法建立了識(shí)別CYP2C19底物分子的分類模型?；?200個(gè)訓(xùn)練集樣本，RF選出了19個(gè)重要的描述符，并且建立了分類模型，然后對(duì)1550個(gè)外部測(cè)試集樣本進(jìn)行了預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示外部測(cè)試集的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率可達(dá)93.42％，Matthews相關(guān)系數(shù)達(dá)到80.36％。所建立的RF模型運(yùn)行速度快，且識(shí)別精確度高，可以

11、在藥物研發(fā)的早期階段用于識(shí)別CYP2C19的底物分子，從理論水平上為設(shè)計(jì)藥物分子的研究者提供有用的信息，減少通過(guò)代謝導(dǎo)致的藥物-藥物相互作用的發(fā)生概率，提高藥物的有效性、安全性。在第二個(gè)研究工作中，基于947個(gè)結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子，采用SVM-RFE方法對(duì)計(jì)算得到的描述符根據(jù)其支持向量的權(quán)重進(jìn)行了重要性排序，用LS-SVMs方法建立了識(shí)別是否能引起藥物性肝損傷的化合物分子的分類模型。基于710個(gè)訓(xùn)練集樣本，通過(guò)LOO交互檢驗(yàn)的結(jié)果，L